冷凍電鏡技術的應用情況：近年來，冷凍電鏡技術在全球范圍被大眾所熟知，并且被越來越多的學術界和跨國制藥企業所采用。在藥物研發方面，多個跨國公司已經將冷凍電鏡技術用于藥物發現。雖然冷凍電鏡技術屬于前沿技術，但目前已經有利用冷凍電鏡基于結構研發的藥物進入臨床試驗。冷凍電鏡技術在藥品開發過程中的應用實例，進一步說明該技術在藥品（生物制品）的質量方面有前瞻性的意義。在回顧技術應用的同時，也看到了未來冷凍電鏡技術在新藥研發方面的幾個前瞻方向。我們相信冷凍電鏡在基于結構的藥物設計、生物制劑高級結構表征、冷鏈運輸過程中的質量控制中將發揮越來越重要的作用。冷凍電子顯微鏡技術之樣品成像：低劑量輻照成像，普通樣品材料在進行表征時，電子劑量越高成像質量越好。黃山生物冷凍透射電子顯微鏡技術服務中心

冷凍電鏡技術中的單顆粒分析法（Singleparticleanalysis,SPA）：單顆粒技術獲得投影的具體方法：制備很多具有同樣結構的大分子樣品，將其進行分散冷凍后進行隨機的投影拍照，再通過計算模擬測定角度，對具有相同角度的粒子進行組合，突出其中更特殊、更容易解釋的特征。單顆粒冷凍電鏡是針對單個粒子進行重構的技術，但我們的研究對象往往是多構象或結構異質的蛋白，顆粒之間存在細微差別，這是一些蛋白質無法獲得高分辨結構的重要原因之一。對于結構異質性樣品的分析，我們需要首先將樣品分成幾個同質的子集，然后分別進行三維重建。由于單顆粒分析法理論成像分辨率更高，尤其在分析具有同質性結構的樣品時表現出更方便、更優異的成像能力，因此得到了更普遍的應用。單顆粒分析法的研究對象可以是具有某種對稱性的顆粒，也可是不具有任何對稱性的蛋白分子或復合體，尤其是針對核糖體的表征。黃山生物冷凍透射電子顯微鏡技術服務中心冷凍電鏡技術的獨特優勢：它與X射線晶體學、核磁共振一起構成了結構生物學研究的基礎。

冷凍電鏡技術解析結構主要風險在：A.樣品很不穩定，樣品寄送過來的時候，已經降解或者聚集，無法進行后續處理；B.樣品在冷凍制樣的過程中，可能會被凍碎，從而無法進行后續處理；C.樣品純度可能很好，但是均一度很差，從而難以獲得樣品的高分辨結構；D.我們關心的區域可能在整個復合體中有很強的柔性，從而經過二維或者三維平均后，我們關心區域的分辨率會比較差甚至看不見，達不到我們的預期；E.一些配體，比如藥物前體分子，分子量太小，不一定能在電鏡的密度圖中觀測到；F.對于合適的樣品，我們冷凍制樣需要優化的參數有很多，包括樣品濃度的優化，blottime的優化，溫度的優化，grid規格（銅網或者金網）的優化等一系列條件的優化。因此冷凍電鏡制樣需要豐富的經驗和充足的機時支持，不同的實驗者，成功率可能差別很大。

冷凍電鏡技術揭示生物分子細節：在透射電子顯微鏡下，高能電子束穿透每一個分子，如同X光穿過人的身體一樣，可以拍攝到分子的形貌和它內部的結構信息。科學家們利用計算機將樣本里的每一個分子提取出來，把相似的分子予以歸類，然后疊加、平均獲得其內部結構更為精細的圖像，由此得到分子不同方向的二維結構，較后經過計算機三維重構算法，可以得到分子的三維模型。這一過程被稱為冷凍電鏡三維重構解析。冷凍電鏡技術的發展，使得現在的人類可以對細胞內的生命活動有更多了解。未來，科學家將借助冷凍電鏡技術繼續對復雜生命體的解讀。冷凍電鏡技術也正在成為助力醫藥研發的有力手段。

冷凍電鏡技術：隨著技術的不斷進步和人類對于生命科學領域知識的不斷積累，藥物研發越來越走向理性化，包括法規體系的建立和優化、藥品質量控制模式的變遷走向QbD階段。基于結構的藥物設計已經逐漸成為藥物開發設計的主流，與此同時冷凍電鏡技術也在蓬勃發展。冷凍電鏡單顆粒分析技術和微晶電子衍射技術不只能解析近原子分辨率的結構，而且能解析傳統結構生物學無法解析的結構，幫助確認藥物靶點，拓展可用藥物靶點的研究范圍和完善基于靶點結構的藥物設計。冷凍電子斷層掃描技術在不久的未來可能提供細胞原位觀察藥物與靶點的作用。冷凍電鏡技術可以通過揭示細胞里發生的生命過程細節，幫助人們了解很多有意思的生物學現象。黃山生物冷凍透射電子顯微鏡技術服務中心

冷凍電鏡技術之冷凍透射電鏡優點：加速電壓高，電子能穿透厚樣品。黃山生物冷凍透射電子顯微鏡技術服務中心

冷凍電鏡技術原理之單顆粒技術：對分散分布的生物大分子分別成像，基于分子結構同一性的假設，對多個圖像進行統計分析，并通過對正、加和平均等圖像操作手段提高信噪比，進一步確認二維圖像之間的空間投影關系后經過三維重構獲得生物大分子的三維結構方法。其適合的樣品分子量范圍為80~50MD，Zgao分辨率約0.3nm。利用單顆粒技術獲得三維重構的方法主要包括等價線方法、隨機圓錐重構法、隨機初始模型迭代收斂重構等方法，其基本目標是獲得二維圖像之間正確的空間投影關系，從而進行三維重構。黃山生物冷凍透射電子顯微鏡技術服務中心

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