定邊，為“底定邊疆”之意。據《陜西通志》：“定邊本明定邊堡，蓋取底定邊疆之意。縣因堡名也。”北魏神（鹿加）元年（428年）平赫連昌后，于今定邊縣設大興郡。太和十二年（488年）于東境設新 （即國字）縣，西魏大興郡改名五原郡。北周五帝時置大興縣，為大興郡治。隋開皇三年（583年）廢郡、縣。北宋元符二年（1099年）筑定邊城，后置軍。政和六年（1116年）置定邊縣，為軍治。故治在今吳旗縣西北鐵邊城鎮。

明正統二年（1437年）于今址設定邊營，取底定邊遠地方之意。清雍正九年（1731年）改設定邊縣，屬延安府。1913年屬榆林道。1928年直屬省。1937年于縣設陜甘寧邊區三邊專署，后改為三邊分區【一說，1936年南部山區解放，曾屬陜甘寧邊區“三邊分區”管轄。全國解放后，安邊縣并入定邊縣】。1949年屬陜北行政區。1950年屬榆林專區。1969年屬榆林地區。1999年屬榆林市。

1996年，定邊縣面積6920平方千米，人口約28.2萬人。轄4鎮26鄉：定邊鎮、紅柳溝鎮、磚井鎮、安邊鎮、賀圈鄉、鹽場堡鄉、周臺子鄉、白泥井鄉、海子梁鄉、石洞溝鄉、郝灘鄉、堆子梁鄉、白灣子鄉、油房莊鄉、紀畔鄉、王盤山鄉、姬塬鄉、馮地坑鄉、堡子灣鄉、劉峁塬鄉、武峁子鄉、楊井鄉、黃灣鄉、學莊鄉、新安邊鄉、胡尖山鄉、張崾崄鄉、白馬崾崄鄉、羅龐塬鄉、樊學鄉。縣政府駐定邊鎮。

1997年，賀圈鄉改為賀圈鎮，自灣子鄉改為白灣子鎮，自泥井鄉改為白泥井鎮，楊井鄉改為楊井鎮，堆子梁鄉改為堆子梁鎮，新安邊鄉改為新安邊鎮，姬塬鄉改為姬塬鎮。調整后，定邊縣轄11個鎮、19個鄉。

2000年第五次人口普查，全縣總人口285416人，其中：定邊鎮54996人、賀圈鎮19850人、紅柳溝鎮13682人、磚井鎮16649人、白泥井鎮9475人、安邊鎮18736人、堆子梁鎮10268人、白灣子鎮7666人、姬塬鎮3859人、楊井鎮9622人、新安邊鎮6036人、鹽場堡鄉5391人、周臺子鄉5996人、海子梁鄉7271人、石洞溝鄉15933人、郝灘鄉16406人、油房莊鄉9243人、紀畔鄉4986人、王盤山鄉3875人、馮地坑鄉4325人、堡子灣鄉3378人、劉峁塬鄉2865人、武峁子鄉5750人、黃灣鄉6168人、學莊鄉6440人、胡尖山鄉2747人、張要先鄉3375人、白馬要先鄉3713人、羅龐塬鄉2644人、樊學鄉4071人。

2001年，撤銷海子梁鄉并入白泥井鎮，撤銷劉峁塬鄉、堡子灣鄉并入姬塬鎮，撤銷羅龐塬鄉，并入張崾先鄉，撤銷胡尖山鄉并入學莊鄉。調整后，定邊縣轄11個鎮、14個鄉：定邊鎮、賀圈鎮、紅柳溝鎮、磚井鎮、白泥井鎮、安邊鎮、堆子梁鎮、白灣子鎮、姬塬鎮、楊井鎮、新安邊鎮、鹽場堡鄉、周臺子鄉、石洞溝鄉、郝灘鄉、油房莊鄉、紀畔鄉、王盤山鄉、馮地坑鄉、武峁子鄉、黃灣鄉、學莊鄉、張要先鄉、白馬要先鄉、樊學鄉。

2003年，定邊縣轄定邊鎮、賀圈鎮、紅柳溝鎮、磚井鎮、白泥井鎮、安邊鎮、堆子梁鎮、白灣子鎮、姬塬鎮、楊井鎮、新安邊鎮11個鎮和鹽場堡鄉、周臺子鄉、石洞溝鄉、郝灘鄉、油房莊鄉、紀畔鄉、王盤山鄉、馮地坑鄉、武峁子鄉、黃灣鄉、學莊鄉、張崾先鄉14個鄉，共有334個村委會、7個社區。

2011年，撤銷黃灣鄉并入磚井鎮，撤銷白馬崾先鄉、張崾先鄉合并設立張崾先鎮，撤銷王盤山鄉、樊學鄉合并設立樊學鎮，撤銷武峁子鄉并入楊井鎮，撤銷周臺子鄉、鹽場堡鄉合并設立鹽場堡鎮。調整后，定邊縣轄14個鎮、6個鄉：定邊鎮、賀圈鎮、紅柳溝鎮、磚井鎮、白泥井鎮、安邊鎮、堆子梁鎮、白灣子鎮、姬塬鎮、楊井鎮、新安邊鎮、鹽場堡鎮、張要先鎮、樊學鎮、石洞溝鄉、郝灘鄉、油房莊鄉、紀畔鄉、馮地坑鄉、學莊鄉。

2011年12月29日，省民政廳批復同意撤銷郝灘鄉建制，設立郝灘鎮。