隋大業元年（605）設洛源縣，后廢。宋代為西夏地，元、明、清各代分屬鄰縣。吳起鎮相傳為戰國名將吳起屯兵之處。1935年10月19日，中共中央和中央紅軍到達吳起鎮與陜北紅軍勝利會師，從此結束了二萬五千里長征。

1942年8月，陜甘寧邊區人民政府決定“吳起”易名為“吳旗”，并析靖邊、定邊及甘肅省慶陽等縣地于吳旗鎮設吳旗縣。1949年撤銷吳旗縣。1950年4月19日，陜西省人民政府決定恢復吳旗縣建制，5月，分志丹、定邊、靖邊3縣地復設吳旗縣，縣政府駐吳旗鎮，屬延安分區。1958年12月撤銷吳旗縣，轄地并入志丹縣。

1961年9月以原轄區復設吳旗縣，屬延安專區。1968年屬延安地區。1996年屬延安市。2005年10月17日，民政部（民函[2005]278號）批準同意吳旗縣更名為吳起縣；10月18日，陜西省人民政府（陜政函[2005]128號）批準同意吳旗縣更名為吳起縣；10月19日正式更名為吳起縣。

1950年全縣設5區29鄉。1952年為6區32鄉。1956年3月，劉興莊、河石灣2村歸志丹縣，志丹縣楊坬溝、小木澗、高樓坬3村歸吳旗縣；12月，南溝鄉長蟲梁、箭桿灣、孔家臺、閻莊科，化山城子等村歸定邊縣。全縣設蔡砭、水泛、鐵邊城、周灣4區和1個直屬鄉。蔡砭區轄鳳凰寺、苗莊科、楊興莊、薛岔4鄉。水泛區轄長官廟、廟溝、大岔、白豹、王砭5鄉。鐵邊城區轄王河、暴城、鐵邊城、田百戶、王洼子5鄉。周灣區轄雙灣澗、桐河、徐臺則、小口則、黨畔5鄉。直屬鄉轄樓房、張坪、吳旗、黨河4鄉。共23鄉，7667戶，48587人，轄地為今吳旗縣地。

1958年8月，撤銷區級建制，23鄉合為12個大鄉；10月，12個大鄉改為前進、紅星、幸福、曙光、紅旗、團結、青春7個公社。1961年，全縣設城關、樓房坪、白豹、長官廟、廟溝、新寨、鐵邊城、王坬子、五谷城、薛岔、吳倉堡、周灣、長城13個公社。1981年5月，增設吳旗鎮。1984年8月，撤公社設鄉（鎮），改周灣鄉為周灣鎮，鐵邊城鄉為鐵邊城鎮。全縣設3鎮11鄉，160個行政村。

1988年，設3鎮11鄉，即吳旗鎮、周灣鎮、鐵邊城鎮、白豹鄉、廟溝鄉、王坬子鄉、長城鄉、吳倉堡鄉、五谷城鄉、新寨鄉、薛岔鄉、樓房坪鄉、長官廟鄉、洛源鄉，共22139戶，104327人（延安地區志數據）。1991年，吳旗縣總面積3791.5平方千米，總人口11.3萬人，其中農業人口10.3萬人（陜西年鑒數據）。

1996年，吳旗縣總人口27242戶，118850人。轄3個鎮、11個鄉：吳旗鎮、周灣鎮、鐵邊城鎮、新寨鄉、王坬子鄉、薛岔鄉、長城鄉、洛源鄉、長官廟鄉、廟溝鄉、白豹鄉、吳倉堡鄉、樓坊坪鄉、五谷城鄉，共有5個居委會、163個行政村。縣政府駐吳旗鎮。

2000年第五次人口普查，全縣總人口112524人，其中：吳旗鎮15247人，鐵邊城鎮6246人，周灣鎮7743人，洛源鄉19188人，吳倉堡鄉7471人，新寨鄉6358人，王洼子鄉4222人，廟溝鄉6802人，長官廟鄉5695人，白豹鄉7217人，樓坊坪鄉5343人，薛岔鄉6072人，五谷城鄉8673人，長城鄉6247人。

2001年，撤銷洛源鄉并入吳旗鎮，撤銷白豹鄉、樓坊坪鄉設立白豹鎮。區劃調整后，吳旗縣轄4個鎮、8個鄉：吳旗鎮、鐵邊城鎮、周灣鎮、白豹鎮、吳倉堡鄉、新寨鄉、王坬子鄉、廟溝鄉、長官廟鄉、薛岔鄉、五谷城鄉、長城鄉。（164個行政村）

2007年，吳旗鎮更名為吳起鎮。2010年，撤銷長官廟鄉設立長官廟鎮，撤銷長城鄉設立長城鎮。全縣轄6鎮6鄉1個辦事處，7個社區、164個行政村，1110個村民小組，總面積3791.5平方千米，總人口13.4萬人，其中農業人口10.6萬人。

2011年，撤銷王坬子鄉并入鐵邊城鎮，撤銷薛岔鄉、新寨鄉并入吳起鎮。調整后，吳起縣轄6個鎮、3個鄉：吳起鎮、鐵邊城鎮、周灣鎮、白豹鎮、長官廟鎮、長城鎮、吳倉堡鄉、廟溝鄉、五谷城鄉。