據《綏德州志》：吳堡，“金縣名，本宋吳堡寨，縣從寨名也”。公元431年置政和縣，取政通人和之意。北宋元豐四年（1081年）于今宋家川鎮東北吳堡城設吳堡砦，金正大三年（1226年）升吳堡砦為吳堡縣，屬葭州。元至元二十八年（1291年）升為吳州，元貞元年（1295年）復降為吳堡縣。

清屬綏德州。1913年屬榆林道。1928年直屬省。1936年縣治移今址。1940年屬陜甘寧邊區綏德分區。1950年屬綏德專區。1956年屬榆林專區。1958年省吳堡縣入綏德縣，1961年復設。1969年屬榆林地區。1999年屬榆林市。

1996年，吳堡縣面積418.5平方千米，人口7.5萬人，轄1鎮9鄉：宋家川鎮、張家墕鄉、寇家塬鄉、薛下村鄉、郭家溝鄉、辛家溝鄉、于家溝鄉、丁家灣鄉、岔上鄉、張家山鄉。縣政府駐宋家川鎮。

1997年，辛家溝鄉改為辛家溝鎮，郭家溝鄉改為郭家溝鎮，寇家塬鄉改為寇家塬鎮。調整后，吳堡縣轄4個鎮、6個鄉。

2000年第五次人口普查，全縣總人口72781人，其中：宋家川鎮18406人、辛家溝鎮6421人、郭家溝鎮4416人、寇家塬鎮7122人、張家墕鄉6709人、于家溝鄉5259人、張家山鄉7555人、岔上鄉5227人、丁家灣鄉5435人、薛下村鄉6231人。

2001年，撤銷張家墕鄉并入宋家川鎮，撤銷于家溝鄉并入郭家溝鎮。調整后，吳堡縣轄4個鎮、4個鄉：宋家川鎮、辛家溝鎮、郭家溝鎮、寇家塬鎮、張家山鄉、岔上鄉、丁家灣鄉、薛下村鄉。

2002年，將郭家溝鎮宋家坡、李常家山、李畔咀、張興等4個村劃歸辛家溝鎮管轄。2003年，吳堡縣轄宋家川鎮、寇家塬鎮、郭家溝鎮、辛家溝鎮4個鎮和薛下村鄉、岔口鄉、工家灣鄉、張家山鄉4個鄉，共有221個行政村、5個社區。

2011年，撤銷丁家灣鄉、岔上鄉合并設立岔上鎮，撤銷薛下村鄉并入寇家塬鎮，撤銷張家山鄉設立張家山鎮。調整后，吳堡縣轄6個鎮：宋家川鎮、辛家溝鎮、郭家溝鎮、寇家塬鎮、張家山鎮、岔上鎮。