建始縣歷史悠久，隸屬更迭頻繁。古屬廩君國，春秋屬巴子國，戰國為巫郡屬地，秦為黔中郡屬地，漢為南郡屬地，三國吳時屬建平郡。晉泰始元年（265年）置建始縣，仍屬建平郡。《晉書·地理志》記載：“建平郡統八縣，建始居其一”，乃置縣之始，取“建縣伊始”之意，故名“建始”。南朝宋廢。北周建德三年（574）復置，為業州及軍屯郡治。

隋開皇初廢軍屯郡。大業元年（605）廢州設縣，屬清江郡。義寧二年（618）復置業州。唐貞觀八年（634）廢業州，縣屬施州。宋屬夔州路總管府。元屬夔州路。明洪武四年（1371）屬湖廣都司施州衛，洪武二十三年（1390）屬四川夔府州【一說，明初置施州衛，改隸施州，洪武二十三年拔衛入楚時，建始屬夔州】。清乾隆元年（1736）屬施南府。

民國元年（1912年）廢府存縣，直屬湖北省。1914年屬荊南道，1921年屬施鶴道，1932年屬第十行政督察區，1936年屬第七行政督察區【一說，1926年屬施鶴道，1927年屬鄂西行政區，1936年屬湖北省第七區行政督察區】。1949年11月5日全境解放，屬恩施專區。1970年屬恩施地區，1983年12月1日屬鄂西土家族苗族自治州。1993年屬恩施土家族苗族自治州。

1949年11月，全縣設城鄉、茅田、三里、花坪、官店五區。1950年5月，增設長梁區。1951年5月增設當陽區，1952年9月撤當陽區。1958年9月，全縣設朝陽、貓坪等8個公社。1975年3月，全縣設城關鎮（區級）、24個公社。1984年8月，全縣設貓坪、長梁、茅田、龍坪、高坪、三里、花坪、景陽、官店9個區和業州、紅巖2個區級鎮，共有100個鄉、7個鄉級鎮。1992年，從茅田區分出天生鎮，全縣共設9個區、3個區級鎮，100個鄉、7個鄉級鎮。

1996年，全縣面積2660平方千米，人口約53.5萬人。轄9個區、3個區級鎮，7個鄉級鎮、89個鄉：業州鎮、官店口鎮、花果坪鎮、三里壩鎮、高店子鎮、龍潭坪鎮、大茅田鎮、隴里鎮、天生鎮、紅巖寺鎮、景陽鄉、建陽鄉、客坊鄉、羅家鄉、杜家鄉、七里鄉、貓坪鄉、楊泗鄉、龍門鄉、當陽鄉、杉木鄉、下壩鄉、廣龍鄉、銅鑼鄉、三寶鄉、龍潭鄉、七礦鄉、白云鄉、茶園鄉、盛竹鄉、陽坡鄉、太河鄉、鞍石鄉、子母鄉、封竹鄉、玉蘭鄉、花椒園鄉、光河鄉、申酉鄉、小埡鄉、下棋棚鄉、楂樹坪鄉、柳林鄉、青花鄉、望坪鄉、花園鄉、干溝鄉、東樁鄉、桑園鄉、小水田鄉、石埡鄉、向午鄉、河落鄉、土嶺鄉、二龍鄉槐坦鄉、河水坪鄉、蟠龍鄉、大牌鄉、老村鄉、中坦鄉、大石板鄉、冷竹鄉、唐坪鄉、金盆鄉、大坪鄉、新場鄉、羅三灣鄉、田家壩鄉、后塘鄉、黃木鄉、西湖鄉、李家坪鄉、黃鶴鄉、石馬鄉、關口鄉、周塘鄉、大里鄉、鳳凰鄉、楠木鄉、硝洞鄉、青龍鄉、革坦鄉、挖葛鄉、高燎鄉、尹家鄉、竹園鄉、魚精鄉、銅錢鄉、車營鄉、原嶺鄉、紅沙鄉、照京鄉、戰場鄉、官店鄉、熊母鄉、劉家bao鄉、大莊鄉、摩峰鄉。縣政府駐業州鎮。

1996年12月撤區并鄉，撤銷原12個區（鎮），設立業州、紅巖、天生、官店4個鎮和長梁、茅田、龍坪、高坪、三里、花坪、景陽7個鄉。其中，將原貓坪區與業州鎮合并為業州鎮；原區轄鄉鎮變更為管理區。1997年經省政府批準，高坪鄉、景陽鄉撤鄉建鎮。

2000年第五次人口普查，建始縣總人口510555人，其中：業州鎮111665人，天生鎮28584人，高坪鎮53223人，紅巖鎮19972人，景陽鎮39191人，官店鎮54100人，長梁鄉48944人，茅田鄉24308人，龍坪鄉28975人，三里鄉44362人，花坪鄉57231人。

2000年，撤銷天生鎮并入長梁鄉，全縣轄業州、紅巖、高坪、景陽、官店5個鎮和長梁、茅田、龍坪、三里、花坪5個鄉。2001年3月19日，根據州人民政府《關于建始縣撤銷管理區的批復》，撤銷78個管理區，全縣轄407個行政村，3590個村民小組。

2004年末，建始縣面積2666.55平方千米，總人口510394人，轄5個鎮、5個鄉，7個居委會、360個村委會。2005年末，建始縣轄5個鎮、5個鄉，7個居委會、368個村委會。

2010年第六次人口普查，建始縣412038人，常住總人口其中：業州鎮104839人，高坪鎮43995人，紅巖鎮19208人，景陽鎮34906人，官店鎮41508人，長梁鄉54998人，茅田鄉18248人，龍坪鄉23580人，三里鄉28869人，花坪鄉41887人。

2011年，花坪鄉撤鄉設鎮。調整后，全縣轄6個鎮、4個鄉：業州鎮、高坪鎮、紅巖寺鎮、景陽鎮、官店鎮、花坪鎮、長梁鄉、茅田鄉、龍坪鄉、三里鄉。