古屬梁州之域。秦、漢屬巴郡朐忍縣地。東漢建安二十一年（216年）蜀先主劃朐忍西部地置漢豐縣，以漢土豐盛為名。南北朝劉宋（420年—479年），漢豐境內增置巴渠、新浦共三縣皆屬巴東郡；西魏（535年）平蜀后改漢豐為永寧；北周天和四年（569年）移開州于永寧，轄永寧、萬世（巴渠改名）、新浦、西流（新置）四縣。隋開皇十八年（599年）改永寧為盛山縣，改開州為萬州。

唐武德元年（618年）改萬州為開州；廣德元年（763年）改盛山縣（貞觀初西流縣并入）為開江縣，開州轄開江、新浦、萬歲（萬世改名）三縣。宋慶歷四年（1044年）省新浦入開江，萬歲改名清水，時開州轄二縣。元（1271年—1368年）省縣入州。明洪武六年（1373年）降開州為開縣。因南河古稱開江，州、縣由此得名。自清代至1997年前開縣均屬四川省轄。1997年重慶市劃歸為中央直轄后，開縣始屬重慶市所轄。

1996年，開縣面積3959平方千米，人口約143.8萬人。轄漢豐、鎮東、鎮安、豐樂、厚壩、白鶴、東華、溫泉、郭家、和謙、大進、河堰、正壩、敦好、高橋、九龍山、中和、三合、義和、臨江、竹溪、鐵橋、南雅、岳溪、長沙、南門、趙家、渠口28個鎮和大慈、大德、金峰、白橋、譚家、梓潼、關坪、滿月、紅園、關面、白泉、錦竹、巖水、紫水、麻柳、天白、天和、三匯口、太原、中興、巫山、跳蹬、五通、龍安、花林、兼善、開竹27個鄉。縣政府駐漢豐鎮。

2000年第五次人口普查，開縣常住總人口1408116人，其中：漢豐鎮92054人、鎮東鎮23916人、鎮安鎮27629人、豐樂鎮28846人、厚壩鎮31262人、東華鎮33955人、白鶴鎮22879人、溫泉鎮50104人、郭家鎮39950人、和謙鎮27343人、河堰鎮19635人、大進鎮14554人、正壩鎮19486人、敦好鎮27948人、高橋鎮29047人、九龍山鎮25179人、中和鎮25849人、義和鎮31834人、三合鎮28175人、臨江鎮61681人、竹溪鎮35033人、鐵橋鎮50490人、南雅鎮39391人、岳溪鎮31765人、長沙鎮58825人、南門鎮41105人、趙家鎮45356人、渠口鎮28575人、大慈鄉27590人、大德鄉19245人、金峰鄉23972人、白橋鄉26057人、巖水鄉9095人、錦竹鄉4247人、譚家鄉15490人、紅園鄉5573人、關面鄉8478人、白泉鄉9187人、滿月鄉10646人、關坪鄉6813人、梓潼鄉11655人、麻柳鄉24940人、紫水鄉27004人、天白鄉18209人、天和鄉16875人、三匯口鄉17735人、太原鄉23540人、中興鄉17719人、巫山鄉11561人、龍安鄉16615人、五通鄉6593人、跳蹬鄉15027人、花林鄉22777人、兼善鄉6764人、開竹鄉12843人。

2002年末，開縣戶籍總人口151.11萬人，其中非農業人口14.79萬人，轄28個鎮、27個鄉，52個居委會、1043個行政村。2003年，開縣轄28個鎮、27個鄉，1043個行政村、57個居委會，13209個社。2004年10月，將全縣行政村調整為448個。

2005年8月16日，重慶市政府（渝府[2005]166號）批復同意開縣將55個鄉鎮調整為38個街（鎮）鄉。其中，撤銷7個鎮、14個鄉，設立4個街道，擴大10個鎮、3個鄉行政轄區范圍，保留21個鄉鎮行政區域和政府駐地不變。具體為：撤銷漢豐鎮，設立漢豐街道；撤銷豐樂鎮，設立豐樂街道；撤銷白鶴鎮、東華鎮，設立白鶴街道；撤銷鎮東鎮，設立鎮東街道；撤銷正壩鎮，并入敦好鎮；撤銷三合鎮，并入中和鎮；撤銷關坪鄉、梓潼鄉、紅園鄉，并入大進鎮；撤銷錦竹鄉，并入譚家鄉；撤銷巖水鄉，并入河堰鎮；撤銷大慈鄉，并入大德鄉；撤銷天白鄉，并入九龍山鎮；撤銷太原鄉，并入臨江鎮；撤銷中興鄉，并入巫山鄉；撤銷龍安鄉、跳蹬鄉，并入岳溪鎮；撤銷花林鄉，并入南門鎮；撤銷兼善鄉，并入長沙鎮；撤銷開竹鄉，并入趙家鎮。