滄源古時俗稱佧佤山區或阿佤山區，部份地區稱“葫蘆王地”。1937年設滄源設治局。因在瀾滄江支流之源而得名。西漢屬古哀牢國地。東漢屬永昌郡哀牢縣。三國蜀漢屬益州哀牢縣。西晉至南朝梁屬寧州永昌郡。北朝州至隋屬濮部。唐南詔國屬永昌節度望部。宋大理國屬永昌府。元朝時南部及東北部屬木連路軍民總管府，西部及中部屬孟定路軍民總管府。明初屬孟連長官司，萬歷十三年（1585）屬耿馬土司，上隸孟定府。清光緒十四年（1888）屬鎮邊直隸廳，上隸順寧府。

民國初年在勐角董土司地設滄源行政委員會，歸迤南道管轄（1914年迤南道改為普洱道）。民國4年（1915）鎮邊縣改名瀾滄縣，滄源地仍歸其管轄，劃為瀾滄縣第11區。民國23年（1934）4月，瀾滄縣勐角、勐董、大蠻海、巖帥四土司改流。民國26年（1937）9月改滄源設治局。民國29年（1940）5月，滄源設治局屬云南省第一行政督察區（駐寧洱縣）。民國31年（1942），屬云南省第四行政督察區（駐寧洱縣）。民國37年（1948），屬云南省第九行政督察區（駐緬寧縣）。

1949年4月，成立了滄源臨時人民政府，屬寧洱專區。1951年3月7日，滄源縣成立民族民主聯合政府。1951年4月2日，政務院批準洱：將寧洱專區更名為普洱專區，滄源設治局屬普洱專區。1952年11月21日，政務院批準：撤銷滄源設治局，設立滄源縣，屬普洱專區（1951年3月成立滄源縣人民政府，駐地巖帥）。1952年11月25日內務部【內民字第634號】批復：設立緬寧專區，原普洱專區的滄源縣劃歸緬寧專區；年末縣政府遷駐勐董。1954年6月30日，政務院批準：緬寧專區更名為臨滄專區，滄源縣隸屬臨滄專區。

1958年9月24日，國務院全體會議第80次會議決定：撤銷滄源縣。設立滄源佧佤族自治縣，自治縣的行政區域為原滄源縣的行政區域。1963年9月13日，國務院批準：滄源佧佤族自治縣改名為滄源佤族自治縣。1964年2月28日正式成立滄源佤族自治縣。1970年，臨滄專區改為臨滄地區，滄源佤族自治縣隸屬臨滄地區。2003年12月，臨滄撤地設市，滄源縣屬地級臨滄市。

1996年，滄源佤族自治縣面積2445平方千米，人口約15.4萬人。轄3個鎮、8個鄉：勐董鎮、巖帥鎮、勐省鎮、勐角傣族彝族拉祜族鄉、班洪鄉、南臘鄉、糯良鄉、單甲鄉、班老鄉、勐來鄉、團結鄉。縣政府駐勐董鎮。

2000年第五次人口普查，滄源佤族自治縣常住總人口202579人，其中：勐董鎮45443人，巖帥鎮16242人，勐省鎮22667人，團結鄉14755人，單甲鄉10347人，糯良鄉13247人，勐來鄉14080人，勐角鄉13615人，班洪鄉9633人，南臘鄉34666人，班老鄉7884人。

2002年，撤銷南臘鄉設立芒卡鎮（省政府2002年7月1日批準）。2004年8月26日，《關于滄源縣單甲鄉政府駐地遷移的批復》（云政復[2004]85號）同意滄源佤族自治縣單甲鄉政府駐地由單甲村委會單甲村遷至永武村委會永董村。2005年，滄源佤族自治縣撤銷團結鄉，其行政區域并入巖帥鎮，巖帥鎮政府駐地不變。

2006年末，全縣轄勐董、勐省、巖帥、芒卡4個鎮，單甲、糯良、勐來、勐角、班洪、班老6個鄉，共有93個村（居）委會，596個自然村，806個村民小組。總戶數4.5萬戶，總人口17萬人。其中佤族有13.88萬人，占全縣總人口的81.6％，約占全國佤族總人口的38％。

2007年12月12日，《關于滄源佤族自治縣巖帥鎮人民政府駐地遷址的批復》（云政復（2007）68號）同意巖帥鎮人民政府駐地由巖帥大寨遷移至團結村。

2010年第六次人口普查，滄源佤族自治縣常住總人口179098人，其中：勐董鎮35741人，巖帥鎮32486人，勐省鎮23530人，芒卡鎮13689人，單甲鄉11080人，糯良鄉14665人，勐來鄉14443人，勐角鄉13990人，班洪鄉10587人，班老鄉8887人。