恩施市歷史悠久，春秋屬巴國(guó)，戰(zhàn)國(guó)屬楚國(guó)巫郡，秦屬南郡。三國(guó)吳永安三年（260）置沙渠縣，屬建平郡。隋開(kāi)皇五年（585）改沙渠縣為清江縣。北周置施州及清江郡，隋改庸州，唐為施州，后改清江郡、清化郡，又復(fù)為施州；宋、元均為施州；明為施州衛(wèi)。清雍正七年（1729年）設(shè)恩施縣，意即皇帝賜于施縣。雍正十三年（1736年）改土歸流，為施南府附郭縣。

民國(guó)初廢府存縣，縣隸屬各省。民國(guó)四年議荊南道，十五年改為施鶴道，十六年設(shè)鄂西行政區(qū)，二十一年為湖北省第十行政督察區(qū)，二十五年改為第七區(qū)。抗日戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期為湖北省臨時(shí)省會(huì)。1939年武漢論陷，國(guó)民省政府遷至恩施有六年之久。

1981年11月7日，國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)設(shè)立恩施市，以恩施縣城關(guān)鎮(zhèn)（同年9月已更名為施南鎮(zhèn)）為其行政區(qū)域（1982年實(shí)施）。1983年8月19日，國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)撤銷恩施縣，將其行政區(qū)域并入恩施市（1984年1月實(shí)施）。

1996年，恩施市面積3814平方千米，人口約73萬(wàn)人。轄3個(gè)街道、3個(gè)鎮(zhèn)、16個(gè)鄉(xiāng)：舞陽(yáng)壩街道、小渡船街道、六角亭街道、龍鳳鎮(zhèn)、崔家壩鎮(zhèn)、板橋鎮(zhèn)、七里坪鄉(xiāng)、三岔鄉(xiāng)、新塘鄉(xiāng)、雙河鄉(xiāng)、石灰窯鄉(xiāng)、紅土鄉(xiāng)、沙地鄉(xiāng)、白楊坪鄉(xiāng)、太陽(yáng)河鄉(xiāng)、龍馬鄉(xiāng)、沐撫鄉(xiāng)、屯堡鄉(xiāng)、白果鄉(xiāng)、芭蕉鄉(xiāng)、盛家壩鄉(xiāng)、黃泥塘侗族鄉(xiāng)。市政府駐舞陽(yáng)壩。

2000年第五次人口普查，恩施市總?cè)丝?55725人，其中：小渡船街道36029人，舞陽(yáng)壩街道80499人，六角亭街道45923人，龍鳳壩鎮(zhèn)44400人，崔家壩鎮(zhèn)40179人，板橋鎮(zhèn)20075人，七里坪鄉(xiāng)34205人，三岔鄉(xiāng)29716人，新塘鄉(xiāng)32467人，雙河鄉(xiāng)17076人，紅土鄉(xiāng)29463人，石灰窯鄉(xiāng)14030人，沙地鄉(xiāng)34185人，白楊坪鄉(xiāng)58831人，龍馬鄉(xiāng)18493人，太陽(yáng)河鄉(xiāng)21848人，屯堡鄉(xiāng)45180人，沐撫鄉(xiāng)27096人，白果壩鄉(xiāng)28288人，芭蕉鄉(xiāng)37673人，盛家壩鄉(xiāng)36487人，黃泥塘侗族鄉(xiāng)23582人。

2001年，撤銷七里坪鄉(xiāng)，大部分區(qū)域并入舞陽(yáng)壩街道；撤銷龍馬鄉(xiāng)，并入龍鳳鎮(zhèn)；撤銷雙河鄉(xiāng)，并入新塘鄉(xiāng)；撤銷沐撫鄉(xiāng)，并入屯堡鄉(xiāng)；撤銷芭蕉鄉(xiāng)、黃泥塘侗族鄉(xiāng)，合并設(shè)立芭蕉侗族鄉(xiāng)。

2004年末，恩施市總?cè)丝?71459人。轄小渡船、舞陽(yáng)壩、六角亭3個(gè)街道，板橋、龍鳳壩、崔家壩3個(gè)鎮(zhèn)和三岔、新塘、紅土、沙地、白楊坪、太陽(yáng)河、屯堡、白果、芭蕉、盛家壩10個(gè)鄉(xiāng)。共有34個(gè)居委會(huì)、172個(gè)村委會(huì)。

2010年第六次人口普查，恩施市常住總?cè)丝?49574人，其中：舞陽(yáng)壩街道168902人，六角亭街道53889人，小渡船街道56394人，龍鳳鎮(zhèn)61862人，崔壩鎮(zhèn)34250人，板橋鎮(zhèn)14174人，三岔鄉(xiāng)30816人，新塘鄉(xiāng)37258人，紅土鄉(xiāng)36179人，沙地鄉(xiāng)26019人，白楊坪鄉(xiāng)49580人，太陽(yáng)河鄉(xiāng)18275人，屯堡鄉(xiāng)39190人，白果鄉(xiāng)21789人，芭蕉侗族鄉(xiāng)49875人，盛家壩鄉(xiāng)30659人，沐撫辦事處20463人。

2013年，經(jīng)省政府批準(zhǔn)，省民政廳（鄂民政發(fā)[2013]22號(hào)）同意恩施市白楊坪鄉(xiāng)撤鄉(xiāng)建鎮(zhèn)。調(diào)整后，全市轄3個(gè)街道、4個(gè)鎮(zhèn)、9個(gè)鄉(xiāng)：舞陽(yáng)壩街道、六角亭街道、小渡船街道、龍鳳鎮(zhèn)、崔家壩鎮(zhèn)、板橋鎮(zhèn)、白楊坪鎮(zhèn)、三岔鄉(xiāng)、新塘鄉(xiāng)、紅土鄉(xiāng)、沙地鄉(xiāng)、太陽(yáng)河鄉(xiāng)、屯堡鄉(xiāng)、白果鄉(xiāng)、芭蕉侗族鄉(xiāng)、盛家壩鄉(xiāng)。