古為呂國地。春秋蔡平侯遷于此建新都，故曰新蔡，新蔡之名，應取“蔡之新地”義。蔡的疆土原在今上蔡、汝南兩縣，后來向東擴張，占領今新蔡一帶，所以說為蔡之新地。后來在此筑城，因名新蔡。秦置新蔡縣。隋初改廣寧縣，后復改新蔡縣。元初入息州，明初置新蔡縣至今。

1996年?，新蔡縣面積1447.4平方千米，人口97萬，轄5個鎮、18個鄉：古呂鎮、李橋回族鎮、龍口鎮、棠村鎮、練村鎮、陳店鄉、余店鄉、黃樓鄉、楊莊戶鄉、關津鄉、磚店鄉、宋崗鄉、佛閣寺鄉、蛟停湖鄉、河塢鄉、十里鋪鄉、化莊鄉、孫召鄉、澗頭鄉、櫟城鄉、韓集鄉、彌陀寺鄉、頓崗鄉。縣政府駐古呂鎮。

？年，磚店、陳店、佛閣寺、韓集撤鄉設鎮。調整后，新蔡縣轄9個鎮、14個鄉。

2000年第五次人口普查，新蔡縣總人口918237人，其中：古呂鎮51150人、磚店鎮28299人、陳店鎮30873人、佛閣寺鎮39804人、練村鎮51364人、棠村鎮45362人、韓集鎮48621人、龍口鎮49375人、李橋回族鎮26070人、十里鋪鄉39523人、黃樓鄉35976人、余店鄉43193人、蛟停湖鄉18764人、河塢鄉29211人、關津鄉47507人、宋崗鄉35423人、頓崗鄉37551人、澗頭鄉50764人、楊莊戶鄉34268人、化莊鄉51789人、櫟城鄉44853人、孫召鄉41938人、彌陀寺鄉36559人。

2005年，新蔡縣鄉鎮行政區劃調整：撤銷蛟停湖鄉，將其行政區域劃歸余店鄉管轄，余店鄉政府駐地不變。調整后，新蔡縣轄9個鎮、13個鄉：古呂鎮、棠村鎮、練村鎮、李橋回族鎮、佛閣寺鎮、龍口鎮、磚店鎮、韓集鎮、陳店鎮；楊莊戶鄉、余店鄉、彌陀寺鄉、黃樓鄉、河塢鄉、櫟城鄉、澗頭鄉、宋崗鄉、頓崗鄉、關津鄉、孫召鄉、化莊鄉、十里鋪鄉。

2010年1月20日，黃樓鎮、孫召鎮正式掛牌成立。

2011年1月4日，經河南省政府（豫民行批[2011]2號）批準，新蔡縣撤銷古呂鎮、十里鋪鄉，對其原轄行政區域實行城市管理體制，設立古呂街道、今是街道。古呂街道轄原古呂鎮的勝利街、和平街、新華街、大眾街、人民街、振興街、西城街7個居委會和東湖、北湖、三里灣、西郊4個村委會，辦事處機關駐原古呂鎮政府；今是街道轄十里鋪、十里趙、朱藥鋪、劉莊、余莊、前樓、黃店、黎廟、平鋪、前耿樓、城郊、宋圈、高莊、閆湖、七里朱、馬油坊16個村委會和城西工業園集聚區，辦事處機關駐原十里鋪鄉政府。

2011年7月，余店鎮正式掛牌成立。2012年8月17日，河南省民政廳（豫民行批[2012]8號）批復：經河南省政府批準，同意今是街道的城郊、七里朱、閆湖、十里趙、馬油坊、朱藥鋪、劉莊、高莊8建制村析出，設立月亮灣街道，辦事處辦公地址設在馬油坊村。