“吐魯番”之稱，最早見于《西域番國志》即明人陳誠《西域行程記》一書。吐魯番，維吾爾語意為富庶豐饒的地方。據《西域同文志》：系回語“蓄水”之意。商務印書館出版的《通名大辭典》釋為維吾爾語，意為“都會”。曾炳煌所撰《吐魯番廳鄉土志》釋：“吐魯番”系“吐蕃”的諧音。

古稱“姑師”（《史記·大宛傳》），是古絲綢之路上的重鎮。西漢時期是車師前王庭地。《漢書·西域傳》稱：車師前國王治交河。西漢元帝元年（公元前48年）設置戊已二校尉屯田。東漢和帝三年（公元前91年）戊已校尉駐地由交河城遷駐高昌。晉置高昌郡，北魏屬“蠕蠕”（亦稱“芮芮”或“茹茹”），稱高昌國。

唐設安西都護府治，稱西州。唐末沒入吐蕃。宋號稱輝和爾，即畏吾兒。元設畏吾爾都護。元末明初分設柳城（今鄯善縣的魯克沁）、火州、吐魯番三部，皆設萬戶府“達魯花赤”（即長官）。

清朝乾隆44年（公元1775年）設吐魯番領隊大臣，始筑廣安城（今老城）。光緒12年（1886年）置吐魯番直隸廳，隸屬迪化府，轄今吐魯番、鄯善、托克遜三縣范圍，治所在吐魯番。民國2年（1913年）直隸廳改為吐魯番縣。1984年12月撤縣設市。

1996年，吐魯番市面積15738平方千米，人口約23.6萬人。轄2個街道、2個鎮、7個鄉：老城路街道、高昌路街道、大河沿鎮、七泉湖鎮、亞爾鄉、葡萄鄉、艾丁湖鄉、恰特喀勒鄉、二堡鄉、三堡鄉、勝金鄉。駐有新疆生產建設兵團221團。

2000年第五次人口普查，吐魯番市常住總人口251652人，其中：老城路街道15551人、高昌路街道26700人、七泉湖鎮11979人、大河沿鎮11081人、亞爾鄉58068人、艾丁湖鄉19328人、葡萄鄉24035人、恰特卡勒鄉27294人、二堡鄉11453人、三堡鄉13669人、勝金鄉22898人、紅柳河園藝場2837人、原種場2049人、交河西鎮兵團221團4710人。

2003年末，吐魯番市總面積13689.71平方千米，其中市區面積14.9平方千米。總人口254900人。轄2個街道、2鎮7鄉：老城路街道、高昌路街道、大河沿鎮、七泉湖鎮、亞爾鄉、葡萄鄉、恰特喀勒鄉、艾丁湖鄉、勝金鄉、二堡鄉、三堡鄉。市政府駐市區青年路。

2008年設立葡萄溝街道，轄達甫散蓋、拜西買里、布依魯克、葡萄4個社區。

2010年第六次人口普查，吐魯番市常住總人口273385人，其中：老城街道22808人，高昌街道46992人，葡萄溝街道9041人，七泉湖鎮10054人，大河沿鎮9133人，亞爾鄉53307人，艾丁湖鄉18890人，葡萄鄉15683人，恰特喀勒鄉27174人，二堡鄉12417人，三堡鄉15135人，勝金鄉24246人，紅柳河園藝場2313人，原種場2206人，兵團二二一團3986人。

2014年5月26日，自治區政府（新政函[2014]76號）批復同意撤銷亞爾鄉，設立亞爾鎮。調整后，全市轄3個街道、3個鎮、6個鄉。

2015年3月16日，國務院（國函[2015]52號）批復同意撤銷吐魯番地區和縣級吐魯番市，設立地級吐魯番市。吐魯番市設立高昌區，以原縣級吐魯番市的行政區域為高昌區的行政區域。高昌區人民政府駐老城路街道老城東路690號。