五華區因境內五華山得名。13世紀中葉，元設云南行中書省，本區為省治中慶城（原鄯闡城）一部。14世紀后期，明軍平滇，城區建造了設有“東南六門”的磚城，城西半部及南、西、北城關廂就在區內。民國年間，轄區內的五華山一直是云南軍政首腦機構所在地。1928年8月1日，昆明市政公所改為昆明市政府，商埠第一、二兩區不久改為第五、六區。區境為第三、第四區全部，第一、第二、第五區局部。1941年，市區擴建的第七第八兩區的屬地玉皇閣、蓮花池等局部地段在本段。

1949年12月9日，昆明解放，轄區內的五華山為省政府及部分廳局駐地。1950年3月，中國人民解放軍軍事管制委員會成立，按原8個區建制接管，建立市、區兩級人民政權。1951年，8個區并為5個區，其中第二、第三兩個區和第四區大部、第一、第五兩區局部在本區。1953年11月，區公所改制為人民政府，區境為第二、第四區，改制為縣級政權。1956年9月，原第二、第四兩區合并，以境內五華山而命名為五華區，五華區人民委員會正式成立，下設11個街道辦事處，74個居民委員會和紅蓮、清泉、永聯、近華、虹山5個鄉人民政府。

1958年1月，市政府將五華區原轄的紅蓮、清泉、永聯、近華、虹山5個近郊鄉分別劃歸官渡、西山和清泉區。同年，街道辦事處改稱為人民公社，全區將11個街道辦事處合并為3個人民公社。1962年，撤銷人民公社建制，恢復城市街道辦事處，全區設8個街道辦事處。1979－1987年，經省、市政府批準，五華區先后設立了西壩、永昌、蓮華、虹山4個街道辦事處。

1996年，五華區面積16平方千米，人口約39.3萬人。轄12個街道：華山街道、北門街道、西站街道、大觀街道、武成街道、新村街道、崇仁街道、土橋街道、西壩街道、虹山街道、永昌街道、蓮華街道。區政府駐崇仁街道。

2000年第五次人口普查，五華區常住總人口總人口413420人，其中：崇仁街道10210人，華山街道16690人，北門街道24720人，大觀街道36655人，西站街道64293人，武成街道9823人，新村街道21196人，土橋街道33282人，西壩街道41641人，虹山街道18985人，永昌街道67200人，蓮華街道68725人。

2004年區劃調整前，五華區位于市區西半部，東與盤龍區相連，南、西南和東北與官渡區接壤，西、西北與西山區毗鄰。東西寬3.55千米，南北長6.525千米。轄崇仁、武成、大觀、華山、北門、土橋、西站、西壩、虹山、永昌、蓮華、新村12個街道辦事處，65個社區居民委員會。總面積15.96平方千米，人口42萬人。

2004年6月3日，國務院批準（國函[2004]42號）調整昆明市市轄區行政區劃：調整昆明市五華區、盤龍區、官渡區、西山區的行政區劃。調整后，五華區轄北門、虹山、西站、華山、武成、西壩、大觀、崇仁、蓮華、新村、長春、小南、南強、黑林鋪14個街道辦事處和廠口鄉、沙朗白族鄉。區劃調整后，五華區總面積397.86平方千米，人口81萬人。

2004年10月，經昆明市政府批復，五華區將原來的14個街道整合為護國、大觀、華山、龍翔、豐寧、蓮華、紅云、黑林鋪和普吉9個街道；鄉仍為2個，即：廠口鄉和沙朗鄉。2009年，撤銷沙朗白族鄉、廠口鄉，設立沙朗街道、廠口街道。調整后，全區轄11個街道：華山街道、護國街道、大觀街道、龍翔街道、豐寧街道、蓮華街道、紅云街道、黑林鋪街道、普吉街道、沙朗街道、廠口街道。

2010年第六次人口普查，五華區常住總人口855521人，其中：華山街道81628人，護國街道32185人，大觀街道55418人，龍翔街道48828人，豐寧街道92349人，蓮華街道136461人，紅云街道127434人，黑林鋪街道86526人，普吉街道74604人，沙朗街道20132人，廠口街道14197人，昆明國家高新技術產業開發區85759人。

2011年，撤銷沙朗街道、廠口街道，設立西翥街道，同時成立昆明西翥生態旅游試驗區管委會。

2011年末，全區總面積380.5平方千米。常住人口85.6萬人；戶籍人口60.5萬人，其中農業人口52676人，少數民族82011人。轄護國、大觀、華山、龍翔、豐寧、蓮華、紅云、黑林鋪、普吉、西翥等10個街道，88個社區，214個村（居）民小組。