威信縣古名衛靖司，諧音更名為威信，取國家宣威立信與民之意。兩漢為犍為郡南廣縣地。三國蜀漢為朱提郡南廣縣地，屬益州。西晉為益州朱提郡南秦縣地，東晉至南朝梁屬寧州南廣郡地。北朝周屬南寧州。隋開皇年間屬南寧州總管府協州轄地；大業年間為東爨地。唐初屬劍南道戎州轄地，唐南詔國為芒布部地。宋屬梓州府路易溪部、芒布部。元屬芒部路軍民府，至元十年（1273）置芒部路，下轄益良州、強州。

明洪武十五年（1382），芒部路改置芒部府，屬云南布政司，同年徙治納沖南七里；洪武十六年（1383）改屬四川布政司；洪武十七年（1384）改置芒部軍民府，同年撤并強州、益良州。成化年間，芒部軍民府徙治納沖。嘉靖五年（1526），芒部軍民府更名鎮雄軍民府；升母響寨置威信長官司，升卻落角置安靖長官司，均屬鎮雄軍民府，安靖、威信（今三桃區新街鄉）長官司在今威信境內。“威信”一名始此，即“宣成立信與民”之意。萬歷三十七年（1609），鎮雄軍民府改置鎮雄府。

清初襲明制，為鎮雄土府轄地，屬四川省。雍正五年（1727）3月，鎮雄府改土歸流，劃歸云南省。雍正六年（1728）2月，鎮雄降為散州往屬于烏蒙府，鎮雄州判駐威信。雍正八年（1730）7月，烏蒙府更名為昭通府，屬迤東道。光緒三十四年（1908）10月，升鎮雄州為直隸州，屬迤東道。民國六年（1917），由鎮雄縣析置威信行政區，屬滇中道。民國十年（1921），行政委員駐地遷于扎西。民國十八年（1929）撤滇中道，威信行政區直屬省管。民國廿一年（1932）威信行政公署改為設治局，民國廿三年（1934）9月，成立威信縣。民國卅一年（1942），威信縣屬云南省第一行政督察區（駐昭通縣）。

1950年7月，威信縣屬昭通專區。1954年12月20日，云南省人民政府批復：云南省威信縣第五區水田鄉飛地木瓦房村（包括白泥、后山、龍塝等自然村，合計1266人，面積約1平方千米）劃歸四川省古藺縣石壩區管轄（1952年9月14日交接）。1970年，昭通專區改為昭通地區，威信縣屬昭通地區。1996年，威信縣轄2個鎮、9個鄉：扎西鎮、舊城鎮、羅布鄉、三桃鄉、麟鳳鄉、長安鄉、廟溝鄉、高田鄉、雙河苗族彝族鄉、石坎鄉、水田鄉。縣政府駐扎西鎮。2001年8月，昭通撤地設市，威信縣屬昭通市。

2000年第五次人口普查，威信縣常住總人口總人口328184人，其中：扎西鎮63266人，舊城鎮26039人，石坎鄉30051人，雙河鄉25779人，高田鄉25647人，羅布鄉44300人，林鳳鄉32420人，長安鄉25161人，廟溝鄉16084人，三桃鄉25875人，水田鄉13562人。

2002年末，威信縣總戶數有8.32萬戶，其中農業戶數7.66萬戶，總人口36.05萬人，其中農業人口33.67萬人。少數民族人口占總人口的10%左右，以苗族居多。轄2個鎮、9個鄉（其中1個民族鄉）：扎西鎮、舊城鎮、石坎鄉、高田鄉、羅布鄉、麟鳳鄉、長安鄉、廟溝鄉、三桃鄉、水田鄉、雙河苗族彝族鄉。共有84個村委會。

2006年1月20日，省政府批復同意撤銷石坎鄉，其行政區域并入扎西鎮，鎮政府駐地不變。2006年，全縣總人口36.98萬人。轄2個鎮、8個鄉（其中1個民族鄉）：扎西鎮、舊城鎮、雙河苗族彝族鄉、高田鄉、羅布鄉、林鳳鄉、長安鄉、廟溝鄉、三桃鄉、水田鄉。共有4個居委會、83個行政村。縣政府駐扎西鎮。

2010年第六次人口普查，威信縣常住總人口385865人，其中：扎西鎮124458人，舊城鎮27314人，雙河苗族彝族鄉28364人，高田鄉27419人，羅布鄉48666人，林鳳鄉39763人，長安鄉27406人，廟溝鄉18293人，三桃鄉28888人，水田鄉15294人。

2012年8月30日，省政府批復同意撤銷威信縣水田鄉、長安鄉，設立水田鎮、長安鎮（云政復[2012]68號）。全縣現轄7個鎮、3個鄉（其中1個民族鄉）：扎西鎮、舊城鎮、羅布鎮、林鳳鎮、長安鎮、廟溝鎮、水田鎮、雙河苗族彝族鄉、高田鄉、三桃鄉。