唐置萬安縣，清雍正八年（1730）置松桃直隸廳。據清《黔南識略》：“雍正八年……建城于松桃山下，移同知駐焉。……此松桃所由名也。”1913年改廳為縣，1956年改松桃苗族自治縣。一說“松桃”系苗語，意義待考。

1996年，松桃苗族自治縣轄13個鎮、15個鄉：蓼皋鎮、盤信鎮、孟溪鎮、大坪場鎮、普覺鎮、寨英鎮、大興鎮、牛郎鎮、迓駕鎮、長興堡鎮、甘龍鎮、烏羅鎮、盤石鎮、長坪鄉、大路鄉、妙隘鄉、冷水溪鄉、石梁鄉、永安鄉、瓦溪鄉、黃板鄉、木樹鄉、九江鄉、正大鄉、沙壩鄉、平頭鄉、大平營鄉。縣政府駐蓼皋鎮。

2000年第五次人口普查，松桃苗族自治縣總人口547488人，其中：蓼皋鎮47177人，盤石鎮16788人，盤信鎮26107人，大坪場鎮19218人，普覺鎮25781人，寨英鎮30262人，孟溪鎮25636人，烏羅鎮21242人，甘龍鎮24212人，長興堡鎮21348人，迓駕鎮18027人，大興鎮17031人，牛郎鎮15726人，九江鄉12295人，世昌鄉18800人，正大鄉19735人，長坪鄉12754人，太平營鄉18784人，平頭鄉18901人，大路鄉23472人，妙隘鄉14541人，冷水溪鄉19310人，石粱鄉11017人，瓦溪鄉8633人，永安鄉11120人，木樹鄉16057人，黃板鄉23709人，沙壩河鄉9805人。

2003年末，松桃苗族自治縣總人口64.14萬人，其中非農業人口3.27萬人。轄13個鎮、15個鄉：蓼皋鎮、盤石鎮、盤信鎮、大坪場鎮、普覺鎮、寨英鎮、孟溪鎮、烏羅鎮、甘龍鎮、長興堡鎮、迓駕鎮、大興鎮、牛郎鎮、九江鄉、世昌鄉、正大鄉、長坪鄉、太平營鄉、平頭鄉、大路鄉、妙隘鄉、冷水溪鄉、石梁鄉、瓦溪鄉、永安鄉、木樹鄉、黃板鄉、沙壩河鄉。共有509個行政村、24個居委會。縣政府駐蓼皋鎮。

2007年末，全縣總面積3400平方千米，總人口66.8萬人，其中非農業人口4.19萬人，少數民族人口占總人口的48%，轄13個鎮、15個鄉，503個行政村、21個居委會、4個社區。

2010年第六次人口普查，松桃苗族自治縣常住總人口486748人，其中：蓼皋鎮60929人，盤石鎮15642人，盤信鎮22394人，大坪場鎮16011人，普覺鎮20691人，寨英鎮28203人，孟溪鎮24919人，烏羅鎮19521人，甘龍鎮19211人，長興堡鎮18448人，迓駕鎮16072人，大興鎮15427人，牛郎鎮11382人，九江鄉10186人，世昌鄉18937人，正大鄉14772人，長坪鄉10322人，太平營鄉16887人，平頭鄉14359人，大路鄉18969人，妙隘鄉11806人，冷水溪鄉16181人，石梁鄉8301人，瓦溪鄉6912人，永安鄉8692人，木樹鄉13954人，黃板鄉20729人，沙壩河鄉6891人。2010年末，全縣常住人口48.72萬人。

2011年末，松桃苗族自治縣面積3400平方千米。常住人口48.49萬人；戶籍人口71.09萬人，其中少數民族34.12萬人，非農業人口5.15萬人。轄13個鎮、15個鄉，7個社區、508個行政村。

2013年5月24日，省政府（黔府函[2013]114號）批復同意撤銷大興鎮，設立大興街道，辦事處駐大興社區。調整后，全縣轄1個街道、12個鎮、15個鄉。