唐貞觀十六年（642年）置夜郎縣，后廢。宋置播川縣。明萬歷二十九年（1601年）置桐梓縣，因桐梓驛為名，屬遵義府。

1992年末，全縣有18個民族，共137577戶、575207人。轄16個鎮、8個鄉（其中1個民族鄉）：婁山關鎮、燎原鎮、官倉鎮、高橋鎮、花秋鎮、九壩鎮、楚米鎮、大河鎮、新站鎮、夜郎鎮、松坎鎮、木瓜鎮、羊磴鎮、坡渡鎮、水壩塘鎮、獅溪鎮、芭蕉鄉、黃連鄉、小水鄉、天坪鄉、容光鄉、風水鄉、茅石鄉、馬鬃苗族鄉。共有19個居委會、503個行政村。縣政府駐婁山關鎮。

2000年第五次人口普查，桐梓縣總人口575580人，其中：婁山關鎮97092人，楚米鎮22882人，新站鎮24782人，松坎鎮18455人，高橋鎮25995人，水壩塘鎮22270人，官倉鎮32325人，花秋鎮45483人，羊磴鎮20509人，九壩鎮27922人，大河鎮9899人，夜郎鎮20459人，木瓜鎮24105人，坡渡鎮20965人，燎原鎮18650人，獅溪鎮34256人，茅石鄉13210人，風水鄉20998人，容光鄉17747人，小水鄉10865人，天坪鄉23033人，黃蓮鄉5827人，芭蕉鄉11354人，馬鬃苗族鄉6497人。

2003年末，桐梓縣總人口65.98萬人，其中少數民族0.66萬人；非農業人口12.31萬人。轄16個鎮、8個鄉（其中1個民族鄉），228個村委會、23個（社區）居委會。

2007年末，全縣總面積3202平方千米，總人口67.33萬人，轄16個鎮、8個鄉（其中1個民族鄉），226個行政村。

2010年第六次人口普查，桐梓縣常住總人口521840人，其中：婁山關鎮137405人，楚米鎮21807人，新站鎮19636人，松坎鎮15745人，高橋鎮19901人，水壩塘鎮16494人，官倉鎮25965人，花秋鎮35964人，羊磴鎮15125人，九壩鎮24052人，大河鎮8015人，夜郎鎮15334人，木瓜鎮20681人，坡渡鎮15887人，燎原鎮19081人，獅溪鎮25151人，茅石鄉11958人，風水鄉15335人，容光鄉13173人，小水鄉8419人，天坪鄉17043人，黃蓮鄉5933人，芭蕉鄉8006人，馬鬃苗族鄉5730人。2010年末，桐梓縣常住人口52.23萬人。

2011年末，桐梓縣面積3202平方千米，常住人口51.68萬人，戶籍人口71.01萬人。轄16個鎮、8個鄉（其中1個民族鄉）：婁山關鎮、楚米鎮、新站鎮、松坎鎮、高橋鎮、水壩塘鎮、官倉鎮、花秋鎮、羊磴鎮、九壩鎮、大河鎮、夜郎鎮、木瓜鎮、坡渡鎮、燎原鎮、獅溪鎮、茅石鄉、風水鄉、容光鄉、小水鄉、天坪鄉、黃連鄉、芭蕉鄉、馬鬃苗族鄉。共有10個社區、222個行政村。

2012年，撤銷茅石鄉，設置茅石鎮，駐茅壩村（黔府函[2012]107號）；撤銷天坪鄉，設置堯龍山鎮，駐堯龍山村（黔府函[2012]108號）。調整后，全縣轄18個鎮、6個鄉（其中1個民族鄉）。