據(jù)《西疇縣地志》：“縣屬全境，分西灑、疇陽兩區(qū)，取各區(qū)之首字，故命名曰：西疇縣。”西漢時為牂牁郡都孟縣地。東漢屬益州牂柯郡。三國蜀漢屬益州興古郡。西晉至南朝梁屬寧州興古郡。北朝周屬南寧州。隋屬南寧州總管府。唐初屬劍南道戎州，唐南詔國隸屬通海都督。宋大理國屬最寧府。元屬臨安路。明為八寨長官司牛羊土司地，隸臨安府。清康熙五年（1666）8月，臨安府析置開化府，今西疇屬開化府地。雍正七年（1730）12月，開化府置文山縣，今西疇屬文山縣地。雍正八年（1730）7月，置迤東道，開化府屬之。嘉慶二十四年（1819）6月，置安平廳；道光二年（1822）3月，析文山縣屬東安、逢春、永平三地入安平廳，今西疇為安平廳之東安里。光緒十三年（1887）10月，置臨安開廣道，開化府改屬臨安開廣道。

民國二年（1913）4月，安平廳改為安平縣，屬蒙自道。民國三年（1914）1月，因與直隸、貴州省轄縣重名，安平縣改名馬關(guān)縣；同年于西灑設(shè)普蘭行政委員。民國九年（1920），普蘭行政區(qū)改設(shè)西疇縣，縣治設(shè)于西灑街（1929年11月批準(zhǔn)）。民國十八年（1929），廢蒙自道直屬于省。民國卅一年（1942）屬云南省第二行政督察區(qū)（駐文山縣）。民國卅三年（1944）6月，西疇縣為二等縣，總面積1703平方千米，總戶數(shù)11582戶，總?cè)丝?8250人，其中男性33187人、女性35063人。全縣轄4鎮(zhèn)、9鄉(xiāng)；110保、839甲。民國卅七年（1948）屬云南省第四行政督察區(qū)（駐硯山縣）。

1950年3月，西疇縣屬文山專區(qū)。1957年5月24日，國務(wù)院全體會議第49次會議決定設(shè)置文山僮族苗族自治州（1965年10月12日國務(wù)院批復(fù)：文山僮族苗族自治州改為文山壯族苗族自治州），西疇縣屬文山州。1960年9月13日，國務(wù)院全體會議第103次會議通過：撤銷麻栗坡縣，將原麻栗坡縣的行政區(qū)域并歸西疇縣（1958年11月撤并）。1962年3月27日國務(wù)院全體會議第115次會議決定：恢復(fù)麻粟坡縣，以合并于西疇縣的原麻粟坡縣行政區(qū)域為麻粟坡縣的行政區(qū)域（1961年10月分置）。

1996年，全縣轄2個鎮(zhèn)、8個鄉(xiāng)：西灑鎮(zhèn)、興街鎮(zhèn)、雞街鄉(xiāng)、蚌谷鄉(xiāng)、坪寨鄉(xiāng)、柏林鄉(xiāng)、蓮花塘鄉(xiāng)、新馬街鄉(xiāng)、法斗鄉(xiāng)、董馬鄉(xiāng)。

2000年第五次人口普查，西疇縣常住總?cè)丝?36120人，其中：西灑鎮(zhèn)40650人，興街鎮(zhèn)45915人，蚌谷鄉(xiāng)19430人，蓮花塘鄉(xiāng)22020人，新馬街鄉(xiāng)16252人，柏林鄉(xiāng)10609人，坪寨鄉(xiāng)12541人，法斗鄉(xiāng)15461人，董馬鄉(xiāng)18563人，雞街鄉(xiāng)34679人。

2006年3月16日，省政府批準(zhǔn)撤銷坪寨鄉(xiāng)，其行政區(qū)域并入法斗鄉(xiāng)，法斗鄉(xiāng)政府駐地不變。2006年末，全縣面積1545平方千米，人口24.98萬人。轄2個鎮(zhèn)、7個鄉(xiāng)：西灑鎮(zhèn)、興街鎮(zhèn)、蚌谷鄉(xiāng)、蓮花塘鄉(xiāng)、新馬街鄉(xiāng)、柏林鄉(xiāng)、法斗鄉(xiāng)、董馬鄉(xiāng)、雞街鄉(xiāng)。共有3個居委會、69個行政村。

2010年第六次人口普查，西疇縣常住總?cè)丝?55286人，其中：西灑鎮(zhèn)45518人，興街鎮(zhèn)51005人，蚌谷鄉(xiāng)20946人，蓮花塘鄉(xiāng)23050人，新馬街鄉(xiāng)16844人，柏林鄉(xiāng)11711人，法斗鄉(xiāng)29293人，董馬鄉(xiāng)20001人，雞街鄉(xiāng)36918人。

2014年，興街鎮(zhèn)被列為全國重點鎮(zhèn)。