西盟佤族自治縣轄境原屬瀾滄縣，1965年以瀾滄的西盟區設今縣。縣因區得名。—說縣在西盟山區，故名。秦朝屬西南夷地。西漢為哀牢地；東漢、三國蜀漢屬益州永昌郡；兩晉南北朝屬寧州永昌郡。隋屬濮部。唐南詔時為銀生節度地。宋大理國時為永昌府倮黑部地。元至元十三年（1276）屬鎮康路，泰定三年（1326）改屬木連路，天歷元年（1328）改屬順寧路。明永樂四年（1406），設孟璉長官司，隸云南都司。清順治十七年（1660），猛璉長官司改屬永昌軍民府，康熙四十八年（1709）改置猛連宣撫司，屬迤西道永昌府；乾隆二十九年（1764）改屬迤西道順寧府，光緒二十年（1894）改屬鎮邊直隸廳（今瀾滄），隸迤南道。

民國二年（1913）4月，鎮邊直隸廳改為鎮邊縣，隸滇南道。民國3年（1914）1月，因與貴州省鎮邊同名，乃以其地濱于瀾滄江而易名為瀾滄縣；同年6月，滇南道更名為普洱道，瀾滄縣屬普洱道。民國18年（1929）11月，廢普洱道，設立云南省第二殖邊督辦公署，瀾滄縣屬之。民國21年（1932）4月，瀾滄縣屬第12政務視察區；民國23年（1934）4月，屬第16政務視察區；民國24年（1935）8月，屬第6政務視察區；民國27年（1938），今西盟地屬瀾滄縣治內西盟鄉，同年9月，瀾滄縣屬第9政務視察區；民國28年（1939）第二殖辦督辦公署裁撤；民國30年（1941）6月15日，瀾滄縣屬云南省第一區行政督察專員公署；民國31年（1942）7月，屬第四區行政督察專員公署；民國35年（1946）10月，屬第九區行政督察專員公署。

1949年2月1日，瀾滄縣全境解放。西盟區屬于瀾滄縣管轄，為瀾滄縣第七區。1950年，西盟屬寧洱專區瀾滄縣。1951年4月2日，政務院批準：將寧洱專區更名為普洱專區，西盟屬屬普洱專區瀾滄縣。1953年3月28日，政務院批準：普洱專區更名為思茅專區，瀾滄縣屬之。1953年4月7日，撤銷瀾滄縣，設立瀾滄拉祜族自治區（縣級），隸屬思茅專區。1955年1月13日，國務院批準：撤銷思茅專區瀾滄縣的建制，將其原轄的西盟山區暫時委托瀾滄拉祜族自治區人民政府領導。

1956年6月，從瀾滄縣劃出，成立自治縣籌備委員會。1956年10月：云南省人民委員會批準：設立西盟縣，以瀾滄縣西盟區為其行政區域。在西盟縣未成立前，西盟山區由思茅專區直接領導。1963年9月14日，國務院全體會議第135次會議決定：設立西盟佤族自治縣。以西盟地區為西盟佤族自治縣的行政區域。原西盟民族區域自治地方所轄各區委、區政府為西盟佤族自治縣縣委、縣政府派出結構。1965年3月3日-5日，正式成立西盟佤族自治縣人民政府，屬思茅專區。

1967年3月，西盟佤族自治縣實行軍事管制，西盟佤族自治縣軍事管制委員會履行縣委縣政府和各級黨、政領導職能。1968年9月1日，經中共第十三軍黨委批準，西盟佤族自治縣革命委員會（簡稱“縣革委會”）成立。1970年，思茅專區改為思茅地區，西盟縣屬思茅地區。1971年5月3日-8日，恢復中共西盟縣委，縣委會和縣革委會合署辦公。1980年12日19日-23日，恢復縣人民政府。1995年11月3日，國務院辦公廳【國辦函53號】批復：西盟佤族自治縣人民政府駐地由西盟鎮遷至勐梭鄉。2003年10月30日，國務院批準（國函[2003]113號）：撤銷思茅地區，設立地級思茅市，西盟縣屬地級思茅市。2007年，思茅市更名為普洱市，瀾滄縣屬地級普洱市。

1949年4月，中共西盟區人民政府在今瀾滄縣拉巴鄉芒東村小拉巴成立。管轄芒東、音同、大平掌、西盟4個村寨和佤族部落。1952年7月，經中共瀾滄縣工委批準，成立中共西盟區委，區址設在今瀾滄縣芒東村小拉巴。轄西盟、大平掌、芒東、營盤、音同、勐梭六個村。1953年3月，經瀾滄邊工委批準，成立中共西盟佤族區域自治縣（相當于縣）臨時工作委員會（以下簡稱中共西盟臨時工委）。隸屬于瀾滄邊工委，負責領導西盟工作。

1956年8月，中共西盟工委和縣籌委把勐梭區的里拉鄉劃分為里拉、秧洛兩個鄉。翁嘎科區多龍鄉與該區英臘鄉合并。1956年11月，增設新廠區，即：西盟民族區域自治地方轄馬散、力所、岳宋、中課、勐梭、翁嘎科、新廠七個區。

1957年10月，瀾滄拉祜族自治縣所轄的里拉、勐梭、扒嘎等26個村寨劃歸西盟民族區域自治地方管轄區域。10月，西盟民族區域自治地方設立7個區委會，即：莫窩區委會、力所區委會、翁嘎科區委會、勐梭區委會、中課區委會、新廠區委會、岳宋區委會。區委會為西盟工委派出機構。與此同時，相應劃分成7個區，設立區人民政府，為自治縣籌委派出機構。