因沅江而得名，取威鎮沅江之意。一說，鎮沅為傣語“正也”轉音，意為“糧倉小城”。 西漢屬哀牢，東漢至三國蜀漢隸益州永昌郡。兩晉南北朝屬寧州永昌郡。隋為濮部。唐南詔時為銀生節度屬柳追和城地。宋大理國屬威楚府，大理國后期屬蒙舍鎮統領。元中統三年（1262），屬威楚萬戶；至元十二年（1275）置開南州，屬威楚路；至順二年（1331）析開南州境置遠干州，屬景東軍民府。明洪武年間為麓川平緬宣慰司兼并；洪武三十五年（1402），置鎮沅直隸州，屬云南布政司。永樂四年（1406），改為鎮沅土知府，隸云南布政司。永樂十年（1412）于祿平寨置祿谷寨長官司，屬鎮沅府。
清初襲明制，稱鎮沅土府，轄祿谷長官司，屬云南省。雍正五年（1727），鎮沅土府改土歸流，為鎮沅府；裁祿谷長官司，并裁省屬者樂甸長官司，置恩樂縣屬鎮沅府。雍正八年（1730）7月，鎮沅府屬迤東道。雍正十三年（1735）10月，降威遠直隸廳為散廳屬之，析府屬之壩朗、壩木、壩癡等三寨地入元江府。乾隆三十一年（1766）10月，鎮沅府屬迤南道。乾隆三十五年（1770）2月，降為直隸州，析威遠廳屬普洱府，鎮沅直隸州屬迤南道。道光二十年（1840）6月，改直隸州為直隸廳，裁恩樂縣，徙廳治于舊恩樂縣址，屬迤南道。
民國2年（1913）4月，鎮源直隸廳改為鎮源縣，隸迤南道；同年，迤南道改為滇南道。民國3年（1914），滇南道改為普洱道，鎮源縣屬之。民國18年（1929），廢道后直屬于省。民國21年（1932）4月，鎮源縣屬云南第十二政務視察區。民國23年（1934）4月，鎮源縣屬第十五政務視察區，民國27年（1938）9月，鎮沅縣屬第十政務視察區；民國30年（1941）6月15日，鎮源縣屬云南省第一區行政督察專員公署（駐寧洱縣）；民國31年（1942）7月，鎮源縣屬第四區行政督察專員公署（駐寧洱縣）。民國35年（1946）10月，鎮源縣屬第六區行政督察專員公署（駐新平縣）。
1949年8月，鎮源縣解放；9月10日，成立鎮源縣臨時人民政府籌備處。10月16日，成立鎮源縣臨時人民政府。1950年3月，經思普地委批準，正式成立鎮沅縣人民政府，隸屬寧洱專區。1951年4月2日，政務院批準：寧洱專區更名為普洱專區，鎮沅縣屬普洱專區。1953年3月28日，政務院批準：普洱專區更名為思茅專區，鎮沅縣屬思茅專區。1959年1月，鎮沅縣新撫公社（面積968平方千米）劃歸墨江縣。
1960年9月13日，國務院全體會議第103次會議通過：撤銷鎮沅縣，將原鎮沅縣的行政區域分別劃歸景谷、景東、墨江、新平4縣（1958年12月撤并）。1962年3月27日，國務院全體會議第115次會議決定：恢復鎮沅縣，以合并于景谷、景東2個縣的原鎮沅縣其行政區域為鎮沅縣的行政區域（1961年3月1日復置）。1970年，思茅專區改為思茅地區，鎮沅縣屬思茅地區。
1990年2月3日，民政部【民行批24號】批復：撤銷鎮沅縣，設立鎮沅彝族哈尼族拉祜族自治縣，以原鎮沅縣的行政區域為鎮沅彝族哈尼族拉祜族自治縣的行政區域。1993年11月17日，國務院批準：鎮沅彝族哈尼族拉祜族自治縣人民政府駐地由按板鎮遷至恩樂鎮。1998年2月28日，縣級機關正式遷至恩樂鎮。2003年10月30日，國務院批準（國函[2003]113號）：撤銷思茅地區，設立地級思茅市，鎮沅縣屬地級思茅市。2007年，思茅市更名為普洱市，鎮沅縣屬地級普洱市。
1996年，全縣轄2個鎮、9個鄉：按板鎮、恩樂鎮、里崴鄉、者東鄉、九甲鄉、和平鄉、田壩鄉、古城鄉、振太鄉、勐大鄉、三章田鄉。縣政府駐按板鎮。
2000年第五次人口普查，鎮沅彝族哈尼族拉祜族自治縣常住總人口205709人，其中：恩樂鎮26010人，按板鎮21046人，田壩鄉11969人，古城鄉14447人，勐大鄉27121人，里崴鄉13830人，振太鄉34893人，三章田鄉10699人，九甲鄉15805人，者東鄉17923人，和平鄉11966人。
2001年，勐大鄉撤鄉設鎮（2002年實施）。調整后，全縣轄3個鎮、8個鄉：恩樂鎮、按板鎮、勐大鎮、田壩鄉、古城鄉、里崴鄉、振太鄉、和平鄉、三章田鄉、九甲鄉、者東鄉。
2003年末，全縣轄恩樂、按板、勐大3個鎮和振太、里崴、田壩、古城、三章田、九甲、者東、和平8個鄉，109個村委會和2個居委會。總人口20.43萬人，其中：非農業人口2.09萬人，占總人口的10.23%；少數民族人口10.58萬人，占總人口的51.8%；人口密度49.39人/平方千米。
2006年1月20日，省政府批準同意：撤銷三章田鄉和者東鄉，設立者東鎮，新設立的者東鎮管轄原者東鄉和三章田鄉管轄的行政區域范圍，鎮政府駐原者東鄉者東村委會文奴村；撤銷里崴鄉，其行政區域并入勐大鎮，鎮政府駐地不變。調整后，全縣轄4個鎮、5個鄉：恩樂鎮、按板鎮、勐大鎮、者東鎮、田壩鄉、古城鄉、九甲鄉、振太鄉、和平鄉。共有2個居委會、109個行政村。
2010年第六次人口普查，鎮沅彝族哈尼族拉祜族自治縣常住總人口208606人，其中：恩樂鎮33448人，按板鎮20810人，勐大鎮41343人，者東鎮29041人，田壩鄉8601人，古城鄉14720人，九甲鄉15579人，振太鄉33085人，和平鄉11979人。
2011年7月18日，云南省政府批準同意撤銷九甲鄉，設立九甲鎮。2012年12月28日，省政府（云政復[2012]86號）批復同意撤銷振太鄉、古城鄉、和平鄉，設立振太鎮、古城鎮、和平鎮。至此，全縣轄9個鎮、1個鄉：恩樂鎮、按板鎮、勐大鎮、者東鎮、九甲鎮、古城鎮、振太鎮、和平鎮、田壩鄉。