元為曉愛瀘洞赤溪等處、卑帶洞大小田等處；德明洞、禿羅等蠻夷長官司地，屬思州軍民安撫司。明洪武五年（1372年）置邛水、得民、曉益、陂帶、團羅五長官司；二十五年（1392年）并為邛水一十五洞蠻夷長官司，屬思南宣慰司；永樂十二年（1414年）以邛水一十五洞蠻夷長官司隸鎮遠府。

清雍正十二年（1734年）添設鎮遠縣丞一員分駐邛水司地。民國二年（1913年）以邛水縣丞地置邛水縣，屬黔東道；十三年（1924年）改靈山縣；十六年（1927）易名三穗縣。相傳縣城附近稻田中，一株水稻并出三穗，故名。

1950年屬鎮遠專區，1956年劃入黔東南苗族侗族自治州，1958年撤銷三穗縣，并入鎮遠縣，1962年恢復三穗縣。1958年12月20日國務院全體會議第82次會議決定：撤銷岑鞏、三穗2縣，將原2縣的行政區域全部劃歸鎮遠縣。1962年10月20日國務院全體會議第117次會議決定：恢復三穗縣，以合并于鎮遠縣的原三穗縣行政區域為三穗縣的行政區域。

1996年，三穗縣轄5個鎮、4個鄉：八弓鎮、臺烈鎮、雪洞鎮、瓦寨鎮、桐林鎮、滾馬鄉、長吉鄉、良上鄉、款場鄉。縣政府駐八弓鎮。

2000年第五次人口普查，三穗縣總人口170167人，其中：八弓鎮53653人，臺烈鎮19867人，瓦寨鎮14409人，桐林鎮15015人，雪洞鎮11914人，滾馬鄉10631人，長吉鄉19748人，款場鄉10902人，良上鄉14028人。

2003年末，三穗縣總人口20.75萬人，其中少數民族13.32萬人，非農業人口1.59萬人。轄5個鎮、4個鄉，159個村委會、2個居委會。

2007年末，三穗縣總面積1035.8平方千米。總人口21.35萬人，其中以侗族、苗族、土家族為主的少數民族人口13.67萬人，占縣總人口的64.03%，非農業人口2.19萬人。轄5個鎮、4個鄉，159個行政村、5個社區。

2010年第六次人口普查，三穗縣常住總人口155735人，其中：八弓鎮58918人，臺烈鎮16971人，瓦寨鎮12371人，桐林鎮12741人，雪洞鎮9228人，滾馬鄉8607人，長吉鄉16308人，款場鄉8682人，良上鄉11909人。2010年末，三穗縣常住人口15.60萬人。

2011年末，三穗縣面積1035.8平方千米。常住人口15.50萬人；戶籍人口22.06萬人，其中農業人口19.54萬人，非農業人口2.52萬人；少數民族占總人口的5.21%。轄5個鎮、4個鄉，5個居委會、159個行政村，1589個村民組。