夏仲康封其子于鄧，始建鄧國。周朝初期，鄧為曼姓侯國。公元前678年，楚滅鄧，鄧為楚地。公元前312年，歸韓。公元前301年，為秦地。公元前272年，秦置郡縣，以穰為縣，屬南陽郡。漢承秦制，鄧境內有穰、涅陽、山都、樂城、安眾、朝陽、冠軍等縣。西晉時，鄧地先后屬義陽郡、新野郡轄。317年至420年，先后歸于前、后趙國，前燕國，前、后秦國。南北朝時期先后屬劉宋、北魏、北周、西魏轄。

隋開皇三年（583年），置鄧州，治穰。大業三年（607年），改鄧州為南陽郡、治穰。唐武德二年（619年），改南陽郡為鄧州。天寶元年（742年），改鄧州為南陽郡，治穰。乾元元年（758年），復為鄧州。五代時，鄧州依次隸屬于梁、唐、晉、漢、周，先后置宣化軍、威勝軍、武勝軍。北宋初，設武勝軍，治穰。宋乾德（963－968年）年間，復稱鄧州，隸屬京西南路。1141年，鄧州歸屬金朝，屬南京路。元時，鄧州先后屬襄陽府、南陽府。明清時，鄧州屬南陽府。

民國2年（1913年），改鄧州為鄧縣，屬豫南道。民國3年（1914年），改屬汝陽道。民國16年（1927年），直屬河南省政府。民國22年（1933年），劃歸河南省第六行政督察區。民國36年（1947年），中國人民解放軍進軍豫西南。12月，于湍河南部置鄧縣。民國37年（1948年）元月置鄧北縣，9月置鄧西縣。民國38年（1949年）1月，撤銷鄧西縣，轄區分別歸鄧北縣、鄧縣；3月，鄧縣、鄧北縣合并為鄧縣，歸屬河南省南陽專區。

1988年11月17日，經國務院批準，撤銷鄧縣，設立鄧州市（縣級）。1996年?，鄧州市面積2294.4平方千米，人口148.7萬人，轄2個街道、7個鎮、19個鄉：西城街道、東城街道、孟樓鎮、十林鎮、張村鎮、林扒鎮、構林鎮、穰東鎮、汲灘鎮、九龍鄉、小楊營鄉、元莊鄉、文渠鄉、白牛鄉、龍堰鄉、劉集鄉、張樓鄉、羅莊鄉、城郊鄉、趙集鄉、都司鄉、陶營鄉、夏集鄉、高集鄉、彭橋鄉、桑莊鄉、腰店鄉、裴營鄉。市政府駐西城街道。

2000年第五次人口普查，鄧州市總人口1290656人，其中：汲灘鎮17575人、穰東鎮70296人、趙集鎮53762人、羅莊鎮41527人、十林鎮53118人、張村鎮48591人、彭橋鎮37594人、孟樓鎮23028人、林扒鎮39090人、都司鎮34973人、都司鎮65724人、構林鎮57933人、城郊鄉47299人、龍堰鄉43128人、張樓鄉31086人、白牛鄉42389人、元莊鄉34186人、夏集鄉60968人、裴營鄉67774人、文渠鄉44688人、九龍鄉35398人、高集鄉49956人、陶營鄉37209人、小楊營鄉28897人、腰店鄉45117人、腰店鄉41609人、西城虛擬街道60995人、東城虛擬街道66489人、杏山開發區10257人。

2005年10月17日，鄧州市召開深化和完善鄉鎮機構改革工作會議：經河南省民政廳批復，鄧州市撤銷元莊鄉，整體并入汲灘鎮；撤銷城郊鄉，設立湍河街道辦事處；東城街道辦事處更名為花洲街道辦事處；西城街道辦事處更名為古城街道辦事處。此次鄉鎮辦調整后，鄧州市共設置27個鄉鎮辦，其中鎮13個，鄉11個，辦事處3個。2005年末，鄧州市轄3個街道、13個鎮、11個鄉：花洲街道、古城街道、湍河街道（新增）；穰東鎮、汲灘鎮、孟樓鎮、林扒鎮、構林鎮、十林鎮、都司鎮、趙集鎮、張村鎮、劉集鎮、彭橋鎮、桑莊鎮、羅莊鎮；夏集鄉、九龍鄉、裴營鄉、高集鄉、文渠鄉、陶營鄉、龍堰鄉、張樓鄉、白牛鄉、腰店鄉、小楊營鄉。