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西周春秋時(shí)期，巨野為武城地，魯國(guó)西境。公元前475年，巨野屬宋國(guó)，至公元前286年，改屬齊國(guó)。公元前220年，置昌邑縣（今昌邑集一帶），屬碭郡。西漢初期，巨野縣境內(nèi)有昌邑縣，西漢中期增置巨野縣和乘氏縣。昌邑縣：始建于秦，前漢為昌邑王國(guó)、山陽(yáng)郡，后漢兗州刺史皆治此，治所在今巨野縣昌邑集，所轄包括金鄉(xiāng)、巨野、成武、單縣4個(gè)縣的邊界地區(qū)。乘氏縣：漢置侯邑。漢景帝中元6年封梁孝王少子買(mǎi)，漢和帝封梁商為乘氏侯。治所在今龍固鎮(zhèn)西南甘泉寺一帶，其轄區(qū)包括巨野東南、菏澤東南、定陶東北部。
公元前144年（漢景帝中元6年），昌邑、巨野屬山陽(yáng)國(guó)。公元前140年（漢武帝建元元年），改山陽(yáng)國(guó)為山陽(yáng)郡。昌邑、巨野兩縣屬山陽(yáng)郡，乘氏縣屬濟(jì)陰郡。公元前97年（漢武帝天漢4年），改山陽(yáng)郡為昌邑國(guó)，昌邑、巨野為其屬縣。公元前73年（漢宣帝本始元年），撤銷昌邑國(guó)，復(fù)為山陽(yáng)郡，昌邑、巨野仍為其屬。公元9年（新莽始建國(guó)元年），撤銷山陽(yáng)郡，改為巨野郡，以巨野縣城為治所。公元25年（漢光武帝劉秀建武元年），撤銷巨野郡，恢復(fù)山陽(yáng)郡，治所在昌邑，巨野、昌邑兩縣兼屬山陽(yáng)郡和兗州。乘氏縣仍屬濟(jì)陰郡。公元192年（東漢初平3年），曹操任兗州牧，以昌邑為治所。
三國(guó)時(shí)期，巨野、昌邑兩縣屬山陽(yáng)郡，乘氏縣屬濟(jì)陰郡。公元265年（晉武帝秦始元年），改山陽(yáng)郡為高平國(guó)，治所在昌邑，巨野、昌邑為屬縣，乘氏縣仍屬濟(jì)陰郡。南北朝時(shí)期，巨野縣后為多方割據(jù)勢(shì)力統(tǒng)轄。南朝劉宋改高平國(guó)為高平郡。公元518年（北魏孝明帝神龜元年），分高平郡，置任城郡。在此期間，巨野縣先屬南朝高平郡，后屬北魏任城郡。
公元420年（南朝劉宋永初年間），撤銷昌邑縣，并入金鄉(xiāng)縣。公元488年（北魏太和12年），乘氏縣移置今菏澤市。北齊撤銷巨野縣。隋文帝開(kāi)皇年間，巨野東北部屬鄆州東平郡，巨野西南部屬曹州濟(jì)陰郡，巨野東南部昌邑一帶屬金鄉(xiāng)縣。開(kāi)皇16年，恢復(fù)巨野縣和昌邑縣。公元606年（隋煬帝大業(yè)2年）撤銷乘氏縣，并入巨野縣；撤銷昌邑縣，并入金鄉(xiāng)縣。
公元619年（唐高祖武德2年），巨野縣屬鄆州東平郡。公元621年（唐高祖武德4年），在巨野縣城置麟州，復(fù)置乘氏縣為屬縣。公元622年（唐高祖武德5年），撤銷麟州，復(fù)置昌邑縣，巨野、昌邑兩縣屬戴州（治所金鄉(xiāng)）。公元625年（唐高祖武德8年），撤銷昌邑縣，并入金鄉(xiāng)縣。公元643年（貞觀17年），巨野縣改屬河南道鄆州。后梁、后唐、后晉、后漢四代，巨野縣仍屬鄆州。公元952年（后周太祖廣順2年），移濟(jì)州于巨野縣城，并轄鄆城、任城、金鄉(xiāng)為屬縣。
宋朝，巨野縣屬濟(jì)州。公元997年（太祖至道3年），屬京東路。公元1074年（神宗熙寧7年），改屬京東西路。金徙濟(jì)州治任城縣，屬山東西路。公元1147年（南宋紹興17年，金皇統(tǒng)7年），析任城縣以西、巨野縣以東地區(qū)置縣，治所設(shè)在山口鎮(zhèn)。借春秋時(shí)魯哀公14年春“西狩獲麟”的故事，取其祥瑞之意，定名為嘉祥縣，時(shí)屬山東西路濟(jì)州。公元1150年，黃河大決，淹沒(méi)巨野，撤銷巨野縣。
公元1269年（蒙古至元6年），恢復(fù)巨野縣，遷往任城的濟(jì)州，還治巨野縣。公元1271年（元至元8年），升州為濟(jì)寧府。公元1273年（元至元9年），移府治于任城，移州治于巨野，是年末仍以府治于巨野，復(fù)以州治于任城。公元1279年（元至元16年），升府為濟(jì)寧路，轄兗、濟(jì)、單三州。公元1348年（元至正8年），黃河大決，淹沒(méi)巨野城，遷濟(jì)寧路于濟(jì)州（任城），遷縣治于城北邢家務(wù)。
明洪武元年（1368年），設(shè)濟(jì)寧府于任城，巨野為屬縣，隸屬于山東布政使司。1374年，黃水淹沒(méi)巨野，至洪武九年消退，縣治由邢家務(wù)遷入巨野，重建縣公署。1385年，兗州升為府，濟(jì)寧降為州，巨野縣屬兗州府濟(jì)寧州。清朝，巨野縣屬兗沂曹濟(jì)道、兗州府、濟(jì)寧州。雍正二年（1724年），改濟(jì)寧州為濟(jì)寧直隸州，巨野為屬縣。雍正八年（1730年），改屬曹州直隸州。雍正十三年（1735年），改曹州直隸州為曹州府，巨野仍為屬縣。
民國(guó)元年（1912年），巨野縣屬山東省濟(jì)寧道。1928年廢除道制，巨野縣直屬山東省政府。1929年，巨野縣屬山東省第二行政督察專員公署。1938年，巨野縣屬山東省第二行政督察專員公署第十行署。1946年，巨野縣屬第二行署。1938年12月9日，日軍侵占巨野城。1939年春，建立日偽縣政府。1939年5月，建立中共鄆巨工委和抗日縣政府，歸中共運(yùn)西專署領(lǐng)導(dǎo)。11月建立中共巨野工委和巨野縣抗日政府，屬運(yùn)西專署。1940年11月，屬魯西二專署。1941年2月，屬巨、菏、金、嘉、成5縣聯(lián)合辦事處。1943年屬晉魯豫17專署。1944年6月，屬冀魯豫11專署，同時(shí)還有巨菏縣，于1941年建立，1942年12月撤銷。金巨縣，于1943年9月建立，1945年3月撤銷。鄆巨縣，1944年12月建立。巨南縣，1945年3月建立。
1946年6月8日，冀魯豫行署決定將抗日縣政府改為民主縣政府。解放戰(zhàn)爭(zhēng)期間，巨野境內(nèi)有巨野、鄆巨、巨南三個(gè)民主縣政府，其隸屬變革為：（1）巨野縣1945年9月至1946年1月，屬冀魯豫11專署（湖西）。1946年1月至1946年3月，屬冀魯豫7專署（魯西南）。1946年3月至1948年5月，屬冀魯豫2專署（運(yùn)西）。1948年5月至1949年8月，屬冀魯豫7專署（運(yùn)西）。（2）鄆巨縣1945年9月至1946年2月，屬冀魯豫8專署（運(yùn)西）。1946年2月至1949年8月屬冀魯豫2專署（臨河）。（3）巨南縣1946年2月建立，至1949年8月，先后屬冀魯豫11專署（湖西）和3專署（湖西）。
1949年8月20日，平原省人民政府成立。巨野縣隸屬平原省湖西專區(qū)。1949年9月，巨南、鄆巨兩縣撤銷。1952年12月撤銷平原省，巨野縣隸屬山東省湖西專區(qū)。1953年7月20日（縣志一說(shuō)1953年8月20日），撤銷湖西專區(qū)，巨野縣改屬山東省菏澤專署。1958年10月，撤銷菏澤專署，巨野縣改屬濟(jì)寧專署。1959年6月，恢復(fù)菏澤專署，巨野縣復(fù)屬菏澤專署。1967年至1977年，巨野縣屬菏澤地區(qū)“革命委員會(huì)”所轄。1978年，撤銷各級(jí)“革命委員會(huì)”，巨野縣改屬菏澤地區(qū)行政公署。2000年6月23日，設(shè)立地級(jí)菏澤市。巨野縣屬菏澤市管轄。