春秋戰國時屬楚國，秦屬南郡，漢屬江夏郡沙羨縣，三國時屬吳，仍隸沙羨縣。吳黃武二年，孫權在武昌蛇山筑城，稱夏口城。東晉夏口城屬汝南縣。南北朝時置郢州，又稱郢城。隋開皇九年，改汝南縣為江夏縣，將治所從涂口（今金口鎮）移至夏口。唐、宋、元、明、清各代夏口城均為郡、路、州、府、縣治所。民國后，1913年改武昌縣為壽昌縣（今鄂州市），改江夏縣為武昌縣。1926年10月，國民革命軍攻克北洋軍閥統治的武昌城，廢縣建武昌市。1927年與漢口市同劃為京兆區，同年合為武漢市。1929年武漢分治，武昌為湖北省會市，1937年成立武昌市政府。
1949年5月17日，武昌解放。5月22日，中國人民革命軍事委員會武漢市軍事管制委員會成立。5月24日，武漢市人民政府成立。同日，市政府發布政字第一號布告，宣布“劃前漢口市、武昌市及漢陽城區所轄地區成立武漢市人民政府”。6月1日，遵照市軍管會第一號布告和市人民政府第一號布告，武昌辦事處于本日開始分批接管原武昌市政府機關及所轄的中正、鄰湖、長春、雄楚、首義、武勝、武泰、挹江等八個區公所。6月11日，市人民政府武昌辦事處舉行接管簽字儀式，宣布：解散原武昌市政府及所屬各區公所，廢除保甲制度。6月16日，組建市人民政府武昌辦事處（同時行使市軍管會武昌辦事處職責）。
1950年1月，武昌城區6個區調整為4個區，稱武昌第一、第二、第三、第四區；郊區兩個區調整為武泰、挹江、洪山3個區。1952年8月，第一區改稱武昌區。1951年9月27日，糧道街地區召開街人民代表會議，選舉成立第一區第一街人民代表辦事處，乃武漢市第一個街辦事處。1954年4月，武昌區人民政府撤銷各街人民政府，改設19個街道辦事處，作為區人民政府的派出機構；隨后，按居民300至500戶左右建立居委會，接受街道辦事處指導。1955年10月，武昌區進行街道行政區劃調整：撤銷三烈士街、積玉橋街兩個街道辦事處和公安派出所，原三烈士街辦事處管轄地區分別劃歸解放路街辦事處和保安街辦事處管轄，積玉橋街辦事處所轄地區分別劃歸凱字營街辦事處和中山路街辦事處管轄；另外，首義街辦事處所轄的起義后街、石灰堰街劃歸明倫街辦事處管轄。
1957年3月，武漢市人民委員會調整全市街道辦事處區劃。武昌區撤銷凱字營、黃鶴樓和西大街3個街道辦事處，在紙坊3303工廠家屬區設石洞街辦事處。至此，武昌區共設15個街道辦事處，簡稱堤街、徐家棚街、新河街、中山路街、民主路街、糧道街、棋盤街、大成路街、解放路街、首義路街、保安街、明倫街、八鋪街、白沙洲街、石洞街。7月8日，根據市人委《關于市郊區界調整決定》，將洪山區的中南路、珞珈山、陸家街、水果湖、南望山等5個街道辦事處及所轄27家大中小學校、機關、企業單位和青山區靠近徐家棚一帶的16個單位納入武昌區行政管轄范圍。
1959年6月11日，全區19個街道辦事處合并為11個，即徐家棚街、積玉橋街、民主路街、解放路街、保安街、白沙洲街、洪山街、珞珈山街、南望山街、首義路街，原石洞街辦事處改為石洞街工作組。1960年4月25日，中共武昌區委決定全區成立一個公社，以大廠為主建立分社和管理處。4月30日，中共武漢市委決定成立武昌人民公社委員會。區委和公社黨委一套班子、兩塊牌子；5月13日，市委同意成立武昌公社白沙洲、保安街、解放路、積玉橋、徐家棚、石洞、首義、民主路等8個分社黨委；5月，南望山、洪山、珞珈山、關山4個街道辦事處及所轄地域劃歸洪山區領導。
1963年4月25日，武漢市人民委員會決定將武昌區的花山和尤廟兩個公社劃歸洪山區領導，白滸公社和沿江漁業公社劃歸青山區領導；將洪山區和平公社的12個生產大隊與武昌區的余家頭公社合并，改名為和平公社由武昌區領導。1964年7月24日，武漢市人民委員會決定建立葛化街辦事處，劃歸武昌區人民委員會領導。8月1日，中共武漢市委決定：將原武昌區領導的青菱、南湖、石嘴、和平4個農村人民公社劃歸洪山區領導；原洪山區所屬珞珈山、水果湖、濱湖、武珞路、中南路、喻家山、關山7個街辦事處劃歸武昌區領導。1968年9月4日，武昌區革委會成立。1971年3月26日，武昌區革委會將武昌區24個街道辦事處調整為17個，建立14個相當于縣一級的街道革委會和3個相當于公社一級的街道革委會。
1980年2月1日至4日，武昌區第六屆人民代表大會第二次會議召開，會議決定設武昌區人民代表大會常務委員會，撤銷區革命委員會重新恢復區人民政府。1982年，根據第三次人口普查數據，7月1日零時武昌區人口數為774564人，戶數為183284戶。1986年7月2日，部分調整武昌、洪山區劃。原武昌區內獅子山街、關山街、葛化街、珞珈山街等街辦事處所轄51平方千米地域、41075戶、25萬人口劃歸洪山區管轄；9月2日，接交工作基本結束。1990年，根據第四次人口普查數據，7月1日零時武昌區人口總數為770471人。
1996年，武昌區面積82平方千米，人口約78.4萬人。轄14個街道：楊園街道、徐家棚街道、新河街道、積玉橋街道、中華路街道、糧道街道、黃鶴樓街道、紫陽街道、 白沙洲街道、首義路街道、中南路街道、水果湖街道、珞珈山街道、石洞街道。區政府駐中華路街。1998年末，全區人口821115人。
2000年第五次人口普查，武昌區總人口976303人（包括外來常住、不包括常年外出人口），其中：積玉橋街道37580人，楊園街道86765人，徐家棚街道97308人，新河街道41689人，糧道街道61917人，中華路街道37125人，黃鶴樓街道52069人，紫陽街道63005人，白沙洲街道58490人，首義路街道77980人，中南路街道136178人，水果湖街道161477人，珞珈山街道57513人，石洞街道7207人。
2004年，武昌區面積82.2平方千米，總人口932682人。轄14個街道：楊園街道、徐家棚街道、新河街道、積玉橋街道、中華路街道、糧道街道、黃鶴樓街道、紫陽街道、白沙洲街道、首義路街道、中南路街道、水果湖街道、珞珈山街道、石洞街道。共有198個居委會、2個村委會。
2005年末，武昌區轄14個街道：積玉橋街道、楊園街道、徐家棚街道、新河街道、糧道街街道、中華路街道、黃鶴樓街道、紫陽街道、白沙洲街道、首義路街道、中南路街道、水果湖街道、珞珈山街道、石洞街道。共有203個居委會、2個村委會。
2006年，經市人民政府批準，武昌區對部分街道辦事處進行了調整，具體是：將積玉橋、新河兩街合并設立為新的街道辦事處，名稱定為“積玉橋街道辦事處”。同時，新設立武昌區“南湖街道辦事處”。
2010年第六次人口普查，武昌區常住總人口1214287人，其中：積玉橋街道60323人，楊園街道109485人，徐家棚街道123918人，糧道街道64704人，中華路街道44262人，黃鶴樓街道60909人，紫陽街道61135人，白沙洲街道76226人，首義路街道69562人，中南路街道216216人，水果湖街道178628人，珞珈山街道75128人，石洞街道6664人，南湖街道52596人，東湖風景區街道（武昌）14531人。
2011年末，全區總面積100.7平方千米（實際管轄面積74.96平方千米），戶籍總人口111.99萬人。轄14個街道，187個社區、2個行政村。（武漢年鑒2012數據）