據(jù)《彝良縣地志資料調(diào)查表》：“彝良在昔為烏蒙部所領之易良蠻部地，易亦作益。元置芒部路軍民總管府，領益良州，即其地也。命名‘彝良’，蓋取良善之意耳。”夏商屬梁州、雍州之域。西周，屬屈流大雄甸（今鎮(zhèn)雄）地。秦屬夜郎國地。兩漢屬犍為郡南廣縣。三國蜀漢至西晉屬益州朱提郡。東晉至南朝梁屬寧州朱提郡。北朝周屬南寧州。隋開皇年間為協(xié)州東安縣，屬南寧州總管府；大業(yè)年間為東爨地。唐初屬劍南道戎州下轄協(xié)州（今彝良）西安縣,唐南詔國時屬拓東節(jié)度轄阿旁部。宋代屬梓州府路易娘部（今彝良）。
元至元十年（1273）置芒部路，為芒部路轄益良州。明洪武十五年（1382），芒部路改置芒部府，屬云南布政司；洪武十六年（1383）芒部府改屬四川布政司；洪武十七年（1384）改置芒部軍民府，同年撤并益良州。正德十六年（1521）置白水江簸酬長官司，屬芒部軍民府。嘉靖五年（1526），芒部軍民府更名鎮(zhèn)雄軍民府；升夷良寨置歸化長官司（今彝良），屬鎮(zhèn)雄軍民府。萬歷三十七年（1609），鎮(zhèn)雄軍民府改置鎮(zhèn)雄府。
清初襲明制，屬四川省鎮(zhèn)雄土府。雍正五年（1727）3月，鎮(zhèn)雄府改土歸流，劃歸云南省。雍正六年（1728）2月，鎮(zhèn)雄府降為散州往屬于烏蒙府，彝良州同駐彝良，治今奎陽鎮(zhèn)，屬鎮(zhèn)雄州。雍正八年（1730）7月，烏蒙府更名為昭通府，屬迤東道。乾隆四十八年（1783）昭通府知事分防牛街。光緒三十四年（1908）10月，升鎮(zhèn)雄州為直隸州，屬迤東道。同年，彝良設牛街分縣。
民國二年（1913）4月，廢鎮(zhèn)雄州彝良州同，從鎮(zhèn)雄劃出17甲，計343村，分置彝良縣，治所遷至角奎，屬滇中道。民國18年（1929）撤滇中道，直屬省管。民國31年（1942），彝良縣屬云南省第一行政督察區(qū)（駐昭通縣）。民國33年（1944）7月31日，撤牛街分縣置彝良縣轄牛街鎮(zhèn)。1950年4月，彝良縣解放后，屬昭通專區(qū)。1970年，昭通專區(qū)改為昭通地區(qū)，彝良縣屬昭通地區(qū)。
1996年，彝良縣面積2804平方千米，人口約46.3萬人。轄3個鎮(zhèn)、15個鄉(xiāng)：角奎鎮(zhèn)、牛街鎮(zhèn)、洛澤河鎮(zhèn)、新場鄉(xiāng)、毛坪鄉(xiāng)、龍街苗族彝族鄉(xiāng)、奎香苗族彝族鄉(xiāng)、樹林彝族苗族鄉(xiāng)、發(fā)達鄉(xiāng)、蕎山鄉(xiāng)、海子鄉(xiāng)、鐘鳴鄉(xiāng)、兩河鄉(xiāng)、龍安鄉(xiāng)、小草壩鄉(xiāng)、龍海鄉(xiāng)、柳溪苗族鄉(xiāng)、洛旺苗族鄉(xiāng)。縣政府駐角奎鎮(zhèn)。
2000年第五次人口普查，彝良縣常住總?cè)丝?77811人，其中：角奎鎮(zhèn)47410人，洛澤河鎮(zhèn)10646人，牛街鎮(zhèn)35076人，新場鄉(xiāng)18554人，毛坪鄉(xiāng)47918人，龍街苗族鄉(xiāng)38491人，奎香苗族彝族鄉(xiāng)39754人，樹林彝族苗族鄉(xiāng)19081海子鄉(xiāng)26078人，發(fā)達鄉(xiāng)24091人，蕎山鄉(xiāng)36351人，龍安鄉(xiāng)21144人，鐘鳴鄉(xiāng)16450人，兩河鄉(xiāng)18716人，小草壩鄉(xiāng)20239人，龍海鄉(xiāng)17698人，柳溪苗族鄉(xiāng)16685人，洛旺苗族鄉(xiāng)23429人。
2001年8月，昭通撤地設市，彝良縣屬昭通市。2002年末，彝良縣轄3個鎮(zhèn)、10個鄉(xiāng)、5個民族鄉(xiāng)：角奎鎮(zhèn)、洛澤鎮(zhèn)、牛街鎮(zhèn)、新場鄉(xiāng)、毛坪鄉(xiāng)、發(fā)達鄉(xiāng)、蕎山鄉(xiāng)、海子鄉(xiāng)、龍安鄉(xiāng)、兩河鄉(xiāng)、鐘鳴鄉(xiāng)、小草壩鄉(xiāng)、龍海鄉(xiāng)、龍街苗族彝族鄉(xiāng)、奎香苗族彝族鄉(xiāng)、樹林彝族苗族鄉(xiāng)、柳溪苗族鄉(xiāng)、洛旺苗族鄉(xiāng)。共有135個村委會。全縣總戶數(shù)11.96萬戶、總?cè)丝?0.67萬人，其中：農(nóng)業(yè)戶數(shù)10.99萬戶、農(nóng)業(yè)人口47.84萬人。少數(shù)民族人口占總?cè)丝诘?5%左右。
2005年末，全縣總?cè)丝?34844戶、547259人。其中：農(nóng)業(yè)人口518213人，占總?cè)丝诘?5%；非農(nóng)業(yè)人口29046人，占總?cè)丝诘?%。少數(shù)民族人口74551人，占總?cè)丝诘?4%。
2006年，撤銷毛坪鄉(xiāng)，其所轄發(fā)界村委會劃歸角奎鎮(zhèn)管轄，所轄毛坪、簸以、獻雞、筍葉、太平、龍?zhí)丁⒋笳⒒⑶稹X東、雄塊10個村委會劃歸洛澤河鎮(zhèn)管轄，鎮(zhèn)政府駐原毛坪鄉(xiāng)大寨；撤銷新場鄉(xiāng)和發(fā)達鄉(xiāng)，其行政區(qū)域并入角奎鎮(zhèn)，行政區(qū)劃調(diào)整后的角奎角鎮(zhèn)管轄原角奎鎮(zhèn)、新場鄉(xiāng)、發(fā)達鄉(xiāng)管轄的行政區(qū)域范圍和原毛坪鄉(xiāng)發(fā)界村委會，鎮(zhèn)政府駐地不變（省政府2006年1月20日批準）。
2010年第六次人口普查，彝良縣常住總?cè)丝?21838人，其中：角奎鎮(zhèn)101357人，洛澤河鎮(zhèn)60200人，牛街鎮(zhèn)34711人，龍街苗族彝族鄉(xiāng)42799人，奎香苗族彝族鄉(xiāng)45399人，樹林彝族苗族鄉(xiāng)20787人，海子鄉(xiāng)25327人，蕎山鄉(xiāng)40666人，龍安鄉(xiāng)21206人，鐘鳴鄉(xiāng)17259人，兩河鄉(xiāng)21334人，小草壩鄉(xiāng)23583人，龍海鄉(xiāng)20891人，柳溪苗族鄉(xiāng)19957人，洛旺鄉(xiāng)26362人。
2012年8月30日，省政府批復同意撤銷彝良縣小草壩鄉(xiāng)、龍安鄉(xiāng)、龍海鄉(xiāng)、蕎山鄉(xiāng)、鐘鳴鄉(xiāng)、海子鄉(xiāng)、兩河鄉(xiāng)，設立小草壩鎮(zhèn)、龍安鎮(zhèn)、龍海鎮(zhèn)、蕎山鎮(zhèn)、鐘鳴鎮(zhèn)、海子鎮(zhèn)、兩河鎮(zhèn)（云政復[2012]68號）。至此，全縣轄10個鎮(zhèn)、5個民族鄉(xiāng)：角奎鎮(zhèn)、洛澤河鎮(zhèn)、牛街鎮(zhèn)、海子鎮(zhèn)、蕎山鎮(zhèn)、龍安鎮(zhèn)、鐘鳴鎮(zhèn)、兩河鎮(zhèn)、小草壩鎮(zhèn)、龍海鎮(zhèn)、龍街苗族彝族鄉(xiāng)、奎香苗族彝族鄉(xiāng)、樹林彝族苗族鄉(xiāng)、柳溪苗族鄉(xiāng)、洛旺苗族鄉(xiāng)。