據《郡縣釋名》：普定“取普里底定之義也”。普里為部落名。元置普定縣，屬普定路。明初置普定衛，清康熙十一年（1672）設普定縣。

1996年，普定縣面積1091.6平方千米，人口約36.7萬人，轄4個鎮、3個鄉、4個民族鄉：城關鎮、馬官鎮、化處鎮、馬場鎮、龍場鄉、雞場坡鄉、坪上苗族彝族布依族鄉、補郎苗族鄉、猴場苗族仡佬族鄉、白巖鄉、貓洞苗族仡佬族鄉。縣政府駐城關鎮。

2000年第五次人口普查，普定縣常住總人口353803人，其中：城關鎮66088人，馬官鎮44411人，化處鎮42140人，馬場鎮32648人，龍場鄉27044人，雞場坡鄉27979人，坪上苗族彝族布依族鄉22679人，補郎苗族鄉18557人，猴場苗族仡佬族鄉18420人，貓洞苗族仡佬族鄉24610人，白巖鄉29227人。

2003年末，普定縣總人口41.11萬人，其中少數民族人口約7.76萬人；非農業人口2.31萬人。轄5個鎮、6個鄉（其中4個民族鄉），317個村委會、8個居委會。

2007年末，全縣總面積1091平方千米，總人口44.53萬人，其中非農業人口3.16萬人。轄5個鎮、6個鄉（其中4個民族鄉），317個行政村、8個居委會。

2010年第六次人口普查，普定縣常住總人口378452人，其中：城關鎮85195人，馬官鎮44596人，化處鎮39959人，馬場鎮38211人，白巖鎮30423人，龍場鄉25805人，雞場坡鄉30726人，坪上苗族彝族布依族鄉24680人，補郎苗族鄉21021人，猴場苗族仡佬族鄉16927人，貓洞苗族仡佬族鄉20909人。2010年末，普定縣常住人口37.88萬人。

2011年末，普定縣面積1091.6平方千米，常住人口37.54萬人，戶籍人口46.66萬人，轄5個鎮、6個鄉（其中4個民族鄉），10個居委會、317個行政村。

2012年末，全縣總面積1092平方千米，常住人口37.59萬人。轄5個鎮、6個鄉（其中4個民族鄉）：城關鎮、馬官鎮、化處鎮、馬場鎮、白巖鎮、龍場鄉、雞場坡鄉、坪上苗族彝族布依族鄉、補郎苗族鄉、猴場苗族仡佬族鄉、貓洞苗族仡佬族鄉。共有10個社區、 162個行政村。

2013年，撤銷坪上苗族彝族布依族鄉，設立坪上鎮，鎮政府駐大哪村。調整后，全縣轄6個鎮、5個鄉（其中4個民族鄉）：城關鎮、馬官鎮、化處鎮、馬場鎮、白巖鎮、坪上鎮、龍場鄉、雞場坡鄉、補郎苗族鄉、猴場苗族仡佬族鄉、貓洞苗族仡佬族鄉。