因境內盛產牡丹，且被譽為“牡丹之鄉”，故名牡丹區。西周為曹國北境。秦屬東郡。西漢為句陽（治所在今菏澤市北12千米小留鎮）、葭密（治所在市區西北12千米葭密寨）、呂都等縣地，均屬濟陰郡。東漢葭密、呂都2縣省入句陽縣，仍屬濟陰郡。北魏太和十二年（488年）于今市區置乘氏縣，屬濟陰郡。大業末年廢乘氏縣。唐武德四年（621年）復置乘氏縣，屬曹州。北宋初屬曹州，崇寧元年（1102年）曹州升為興仁府，乘氏縣屬之。金大定六年（1166年）廢乘氏縣入濟陰縣，八年（1168年）濟陰縣城為黃河水淹沒，曹州與濟陰縣遂徙治所于故乘氏縣城（今菏澤市區）。

元濟陰縣仍屬曹州。明洪武元年（1368年）省濟陰縣入曹州。二年徙曹州治所于今曹縣城，四年降曹州為曹縣。正統十一年（1446年）復于故乘氏縣城置曹州。清雍正二年（1724年）曹州升為直隸州，十三年（1735年）曹州直隸州又升為曹州府，以原州治所在地置菏澤縣以為府治。1913年菏澤縣屬岱南道（翌年更名濟寧道）。1925年屬曹濮道。1928年廢道，直隸于省。1936年屬國民黨山東省第二行政督察區。

1941年2月抗日民主政權于巨野、菏澤毗連地區設巨菏縣，屬魯西行政區第二專區。同年3月于縣境南部成立菏澤縣抗日政府，屬冀魯豫行政區第三（魯西南）專區（同年7月改稱冀魯豫第七專區，9月改稱晉冀魯豫邊區第二十二專區，1942年12月改稱晉冀魯豫邊區第二十專區，1944年8月改稱冀魯豫行政區第十專區）。1942年9月于縣境西北部、東明東部設立南華縣，屬魯西南專區。同年12月巨菏縣與鄆南縣合并為鄆鄄巨菏四縣邊區（縣），屬晉冀魯豫第十七（運西）專區；1943年11月鄆鄄巨菏四縣邊改建為臨澤縣，仍屬晉冀魯豫第十七專區（1944年8月改稱冀魯豫第八專區）。

1944年12月又分為臨澤、鄆巨2縣，此臨澤縣在今市境西北部，時臨澤與南華2縣均屬冀魯豫行政區第八（運西）專區第二辦事處管轄。1945年11月南華縣復屬魯西南專區。1946年1月28日于菏澤城區置菏澤市，直屬冀魯豫行政區，冀魯豫行政公署駐此，同年11月撤銷。1948年3月南華縣又劃歸運西專區。同年11月臨澤縣改稱菏澤縣；原設于今市南境的菏澤縣改稱安陵縣（縣政府駐安陵集）；2縣均屬冀魯豫行政區第五（魯西南）專區。

1949年8月南華、安陵2縣撤銷，大部并入菏澤縣，南華縣之一小部并入東明縣，菏澤縣屬新設的平原省菏澤專區。同年3月原屬菏澤縣的菏澤城關區升為縣級，直屬于冀魯豫行政區，同年8月冀魯豫行政區撤銷，直屬平原省菏澤專區，為專署駐地，至1953年8月改為菏澤城關鎮，屬菏澤縣。1952年11月菏澤縣隨菏澤專區劃歸山東省。1958年12月菏澤專區撤銷，改屬濟寧專區。1959年7月復置菏澤專區（1967年改稱菏澤地區），菏澤縣仍為專署駐地。1960年1月撤銷菏澤縣，設立菏澤市。1963年3月撤市復縣。1983年8月撤銷菏澤縣，設立菏澤市。（以上摘自《山東省志》）

2000年6月23日，國務院批準，撤銷菏澤地區和縣級菏澤市，設立地級菏澤市。菏澤市設立牡丹區，以原縣級菏澤市的行政區域為牡丹區的行政區域。

1989年2月24日，撤銷菏澤市高莊、馬嶺崗、王浩屯、皇鎮、黃和市郊6個農村辦事處；撤銷菏澤市馬垓回族鄉，將其行政區域劃歸胡集鄉。1995年10月23日，撤銷菏澤市牡丹鄉、岳程莊鄉，設立牡丹街道辦事處、岳程街道辦事處；撤銷都司鄉、吳店鄉、大黃集鄉，設立都司鎮、吳店鎮、大黃集鎮。

1996年，菏澤市面積1400平方千米，人口約115萬人，轄7個街道、14個鎮、15個鄉：丹陽街道、南城街道、北城街道、西城街道、東城街道、牡丹街道、岳程街道、黃崗鎮、辛集鎮、都司鎮、高莊鎮、金堤鎮、小留鎮、王浩屯鎮、吳店鎮、李村鎮、馬嶺崗鎮、安興鎮、大黃集鎮、呂陵鎮、沙土鎮、杜莊鄉、胡集鄉、新興鄉、皇鎮鄉、何樓鄉、佃戶屯鄉、賈坊鄉、二郎廟鄉、龐王莊鄉、馬村鄉、解元集鄉、李莊集鄉、白虎集鄉、劉寨鄉、侯集鄉。市府駐南城街道。

1999年12月22日，撤銷李莊集鄉，設立李莊集鎮（魯政函民字[1999]37號）。至此，全市轄北城、西城、南城、東城、丹陽路、牡丹、岳程7個街道，黃堽、小留、辛集、安興、沙土、高莊、李村、呂陵、馬嶺崗、金堤、王浩屯、都司、吳店、何樓、大黃集15個鎮，劉寨、佃戶屯、馬村集、侯集、胡集、皇鎮、龐王莊、新興、李莊集、白虎集、解元集、二郎廟、賈坊、杜莊14個鄉。

2000年第五次人口普查，牡丹區常住總人口1280031人，其中：東城街道72020人，西城街道50301人，南城街道62862人，北城街道43095人，丹陽街道87394人，牡丹街道36485人，岳程街道31221人，黃堽鎮39236人，辛集鎮23677人，都司鎮32203人，高莊鎮25093人，金堤鎮26666人，小留鎮31363人，王浩屯鎮47940人，吳店鎮27858人，李村鎮32929人，馬嶺崗鎮30077人，安興鎮41072人，大黃集鎮38622人，呂陵鎮28455人，沙土鎮41795人，李莊集鎮21144人，馬村集鄉15611人，解元集鄉25341人，何樓鄉38124人，杜莊鄉40982人，佃戶屯鄉41066人，胡集鄉33758人，新興鄉35751人，賈坊鄉24365人，二郎廟鄉24667人，皇鎮鄉31755人，白虎集鄉30445人，劉寨鄉17469人，侯集鄉28107人，龐王莊鄉21082人。

2002年末，牡丹區轄8個街道、13個鎮、3個鄉。

2010年，撤銷胡集鄉，設立胡集鎮。至此，全區轄10個街道、13個鎮、1個鄉：東城街道、西城街道、南城街道、北城街道、牡丹街道、丹陽街道、岳程街道、佃戶屯街道、何樓街道、萬福街道、沙土鎮、吳店鎮、王浩屯鎮、黃堽鎮、都司鎮、高莊鎮、小留鎮、李村鎮、馬嶺崗鎮、安興鎮、大黃集鎮、呂陵鎮、胡集鎮、皇鎮鄉。其中，丹陽街道、岳程街道由開發區代管。區政府駐西城街道。

2010年第六次人口普查，牡丹區常住總人口1346717人，其中：東城街道71458人，西城街道58131人，南城街道64576人，北城街道49283人，牡丹街道61065人，丹陽街道101666人，岳程街道58944人，佃戶屯街44620人，何樓街道70357人，萬福街道44537人，沙土鎮85006人，吳店鎮48570人，王浩屯鎮48230人，黃堙鎮66150人，都司鎮31441人，高莊鎮56476人，小留鎮47600人，李村鎮52868人，馬嶺崗鎮85107人，安興鎮40894人，大黃集鎮42956人，呂陵鎮51967人，胡集鎮34397人，皇鎮鄉30418人。