據《長河志籍考》載：漢代黃河故道流經德州及陵縣稱之謂“德水”，故稱此一帶為“安德”，以取“德水安瀾”之意。隋開皇三年（583年）改“安德”為“德州”。德州地區始建于1950年5月，系由原渤海區的滄南、濼北兩專區合并而成。

1994年，撤銷德州地區和縣級德州市，設立地級德州市，市人民政府駐原德州地區行署駐地。德州市設立德城區，以原縣級德州市的行政區域為德城區的行政區域，區人民政府駐原縣級德州市人民政府駐地。

1996年，德州市面積10356平方千米，人口約484.4萬人，市政府駐德城區。轄德城區和陵縣、寧津、齊河、武城、慶云、平原、夏津、臨邑8縣，代管樂陵、禹城2個縣級市。

2000年第五次人口普查，德州市常住總人口5293674人，其中：德城區552445人，陵縣529537人，寧津縣432880人，慶云縣286427人，臨邑縣508213人，齊河縣593341人，平原縣439701人，夏津縣479817人，武城縣361179人，樂陵市615833人，禹城市494301人。

2002年末，全市轄11個縣（市、區），共有10個街道、80個鎮、34個鄉。2003年末，全市轄11個縣（市、區），共有11個街道、80個鎮、34個鄉。（數據根據《山東年鑒》）

2007年末，全市總面積10356平方千米。總人口561.67萬人，其中城鎮人口159.80萬人。有少數民族39個，7.6萬人。轄11個縣（市、區），132個鄉（鎮、辦事處），8468個行政村（居委會）。

2010年第六次人口普查，德州市常住總人口5568235人，其中：德城區679535人，陵縣569007人，寧津縣449891人，慶云縣294684人，臨邑縣511105人，齊河縣602042人，平原縣442948人，夏津縣500514人，武城縣376063人，樂陵市652415人，禹城市490031人。

2014年10月20日，《國務院關于同意山東省調整德州市部分行政區劃的批復》（國函[2014]139號）：同意撤銷陵縣，設立德州市陵城區，以原陵縣的行政區域為陵城區的行政區域，陵城區人民政府駐臨齊街道中興路155號。