隋開皇初置清流縣，為滁州治。明初省縣入滁州，初屬鳳陽府，洪武二十二年（1389）為直隸州。1912年廢州為滁縣。
　　1983年撤銷滁縣，改設滁州市。1992年12月滁州地區改為滁州地級市，同時設瑯琊區，為市政府駐地。因瑯琊山而得名。

　　1997年，瑯琊區面積125.9平方千米，人口19.5萬，轄7個街道：東門街道、西門街道、南門街道、北門街道、瑯琊街道、揚子街道、清流街道。市、區政府均駐瑯琊西路。
　　2000年第五次人口普查，全區總人口246424人，其中：瑯琊街道51512人，東門街道15413人，西門街道14353人，南門街道23416人，北門街道15965人，清流街道80801人，揚子街道32982人，風凰街道11982人。
　　2004年底，瑯琊區轄8個街道。