哈密地名初見于西遼的哈密力，元代又稱合迷里、渴密里等。明代作哈密。維吾爾語稱“庫木勒”，含義來歷尚待考證。也有認為哈密一名源自公元前烏孫族王“昆莫”，“昆莫”居住之地則稱為“昆莫勒”，意為“像太陽一樣的統治者”。

哈密古稱昆莫，曾為烏孫王府所在地。公元前60年，哈密內屬中央王朝（西漢），歸西域都護府管轄，正式納入祖國版圖。東漢時稱伊吾盧，置宜樂都尉。三國時魏置宜禾伊吾都尉。北魏置伊吾郡，隋設伊吾郡和柔遠鎮。唐貞觀四年（公元630年）置西伊州（后改為伊州）。唐末歸西漢金山國，后轉附西州回鶻漢國。

元代稱哈密力，隸甘肅行省。元末割據自立，稱哈密國。明永樂年間（1406年）設哈密衛。清康熙年間一度被蒙古準格爾部占領，后歸附清朝，被封為一等札薩克，編旗設隊。乾隆二十四年（1759年）設哈密廳，光緒十年（1884年）升為直隸廳。

民國二年（1913年），改哈密直隸廳為哈密縣，改鎮西直隸廳為鎮西縣，隸迪化府。民國23年（1934年）5月，成立哈密行政區，轄哈密縣、鎮西縣和七角井設治局。民國24年（1935年）7月置伊吾設治局。民國32年（1943年）1月，伊吾設治局升格為三等縣；8月，哈密縣由二等縣升為一等縣，鎮西縣為二等縣，伊吾由三等降為五等縣，七角井仍為設治局。

1950年，設哈密區行政督察專員公署，駐哈密縣，轄哈密、鎮西、伊吾三縣和七角井中心區。1954年1月4日，鎮西縣改稱巴里坤縣；9月30日，巴里坤縣實行民族區域自治，成立巴里坤哈薩克自治區；撤銷七角井中心區，改設七角井鎮（鄉級鎮），歸哈密縣領導。1955年，巴里坤哈薩克自治區改稱巴里坤哈薩克自治縣。1961年，成立哈密市，由哈密專署領導。1962年，撤銷哈密市，并入哈密縣。

1970年12月19日，哈密專區改稱哈密地區，地區行署駐哈密縣，轄哈密、伊吾兩縣和巴里坤哈薩克自治縣。1971年1月24日，原由自治區直轄的鄯善縣劃入哈密地區，哈密地區轄3縣、1自治縣。1975年1月30日，鄯善縣劃歸吐魯番地區。

1977年1月6日，國務院決定成立哈密市（縣級市）。哈密地區轄1市（哈密）、2縣（哈密、伊吾）、1自治縣（巴里坤）。1983年9月9日，哈密縣并入哈密市；哈密地區轄1市（哈密）、1縣（伊吾）、1自治縣（巴里坤）。

2000年第五次人口普查，哈密地區常住總人口492096人，其中：哈密市388714人，巴里坤縣85964人，伊吾縣17418人。2001年末，全區總人口51.14萬人。

2003年，哈密地區總面積138918.11平方千米。總人口524929人。轄1個縣級市、1個縣、1個自治縣，即哈密市、巴里坤哈薩克自治縣、伊吾縣。境內駐有新疆生產建設兵團哈密農場管理局和新疆軍區伊吾軍馬場。地區行政公署駐哈密市。

2010年第六次人口普查，哈密地區常住總人口572400人，其中：哈密市472175人，巴里坤哈薩克自治縣75442人，伊吾縣24783人。