夏朝屬酆（豐）域之地；殷商、西周為蜀地。春秋時屬楚之酆地，戰國時歸楚郇陽地。秦時屬漢中郡轄地。西漢時屬漢中郡西城縣轄地。東漢末期（188年—220年）屬益州漢中郡。三國時屬郇陽轄地。西晉泰始二年（266年），分京兆南部及平陽北部設置豐陽縣，屬上洛郡，轄今山陽、鎮安、柞水。東晉建武元年（317年）撤豐陽縣，今鎮安屬上洛郡轄地。北魏太安二年（456年）復設豐陽縣，屬上庸郡。

武則天通天元年（696年）分豐陽西（即今柞水縣界牌灣以南、寧陜縣的東北部及鎮安縣轄地）置安業縣，屬商州。鎮安從此時起開始設縣。唐景龍二年（708年）安業縣屬京兆府，景云元年（710年）改屬商州。乾元元年（758年）改名乾元縣，屬京兆府，繼還屬商州。后漢乾佑二年（949年）改名乾佑縣，屬京兆府。北宋開寶九年（976年）屬永興軍路，南宋紹興十二年（1142年）屬京兆府路京兆府。金朝廢縣，降為乾佑鎮，入咸寧縣隸屬西安府。

元代，咸寧屬陜西行省；至元二十九年（1292年）復設乾佑縣，屬金州轄。明洪武八年（1375年），復為乾佑巡檢司，屬咸寧縣轄。景泰三年（1452年）秋，因咸寧、長安二縣民居分散，故在乾佑巡檢司北置鎮安縣，屬西安府，故治在今柞水縣南下梁鄉夜珠坪。天順七年（1463年）遷治謝家灣（即今永樂鎮）。成化十三年（1477年），改屬商州。清雍正三年（1725年）屬陜西省商州。

民國二年（1913年）屬漢中道。民國22年（1933年）廢除道的建制后，鎮安由陜西省直轄。民國24年（1935年）改屬陜西省第四行政督察專員公署管轄，至1949年。1949年11月，鎮安縣全境解放。中共縣委、縣政府駐地縣城前街原國民黨鎮安縣銀行（現鎮安縣工商銀行址），隸屬商洛地委、商洛行政督察專員公署領導。1958年12月，柞水縣并入。1961年9月，恢復柞水縣。1969年屬商洛地區。2001年屬商洛市。

1950年7月，全縣共組建10個區公所、101個鄉政權組織；8月，原金鳳區（鳳鎮）下轄仙人廟、獅子口、牛槽溝、穆家莊、瓦房口和原乾佑區轄下梁、東坪、石甕子等地劃歸柞水縣管轄。1952年3月鎮安縣進行建國后第一次調整行政區劃，原以地名命名的區公所改為以阿拉伯數字的數序命名，并對部分鄉做了調整，縣轄10個區、93個鄉人民政府。1953年6月，鎮安縣進行第二次行政區劃調整，增設肖臺（今柞水轄）、大坪、兩河、廟溝、余師5個區公所，新增棗園、李碥、霍臺、羅家、文家、大西、大寨、磨石8個鄉，撤銷馬鹿鄉（一半并入鐵廠鄉，一半并入兩河鄉）；縣轄15個區、100個鄉。

1955年4月，縣委、政府決定取消以數字為序名的稱謂，縣人民政府改稱為“鎮安縣人民委員會”，鄉人民政府改稱“鄉人民委員會”，全縣轄15個區、100個鄉。1956年3月，鎮安縣進行第三次行政區劃調整，撤銷城關、霍臺、米糧、兩河、余師、廟溝6個區建制，撤并鄉35個；調整后縣轄9個區、65個鄉；5月，木王區后池鄉及栗扎鄉四政村劃歸寧陜縣管轄。1958年4月省人民委員會批準把鎮安縣青銅區梅花鄉鎮旬24戶及轄區劃歸旬陽縣小河區管轄。

1958年12月，鎮安縣與柞水縣合并后，開展第四次行政區劃調整，擴大公社規模，區公所改稱“公社”，鄉人民委員會改稱“管理區委員會”；同時，原縣直轄的4個鄉鎮也隨之撤銷；縣轄20個公社、104個管理區委員會。1961年8月，鎮安縣依照省、地《關于調整縣、社行政區劃的通知》，縮小公社轄區，成立黨的“區工作委員會”，區級不設行政機構，管理區改稱“公社”，撤并部分區、社，縣轄13個區、82個公社。1961年9月，撤銷鎮安大縣，恢復鎮安、柞水縣建制與原行政區劃，將鎮安縣原轄的鳳鎮區劃歸柞水縣，柞水縣原轄的東川區劃歸鎮安；至此，鎮安縣轄8個區，45個公社，5個縣直轄公社。

1962年1月至5月，縣委、縣人民委員會按照商洛地委、專署《關于調整社、隊規模的通知》要求，共增設了老奄、青山等10個公社。1963年8月，為了便于管理，中共鎮安縣委、縣人民委員會遵照省人民委員會批復，從東川、柴坪和縣直屬公社劃出結子、云和鎮、蒿坪、紅洞、雙廟等5個公社增設云蓋區委、區公所，縣共轄9個區、60個公社。1966年5月，鎮安縣達仁區轄太平、紫荊兩個公社劃歸安康縣管轄；至此，鎮安縣境域：東62.5千米接山陽縣地界，南45千米接旬陽縣界，西113千米接寧陜縣界，北27.5千米接柞水縣界，下轄9個區、58個公社。1984年6月，將公社改為鄉，生產大隊、生產隊更名為行政村、村民小組。1984年12月，按照陜西省人民政府《關于同意成立鎮安縣永樂區的批復》精神，設立永樂區，將原回龍、午峪、城關3個縣直轄鄉與青銅區的長哨鄉、柴坪區的錫銅鄉劃歸永樂區管轄。

1996年，鎮安縣面積3477平方千米，人口28.3萬人，其中回族占3.4%。轄2鎮56鄉（含3個回族鄉）：永樂鎮、云蓋寺鎮、午峪鄉、回龍鄉、錫銅鄉、長哨鄉、鐵銅鄉、鐵廠鄉、張家鄉、高峰鄉、和坪鄉、西溝鄉、熨斗鄉、米糧鄉、白塔鄉、靈龍鄉、三義鄉、龍灣鄉、大坪鄉、巖屋鄉、程家回族鄉、西鎮鄉、甘溝回族鄉、茅坪回族鄉、關坪河鄉、梅花鄉、銅關鄉、龍勝鄉、東坪鄉、月西鄉、結子鄉、紅洞鄉、雙廟鄉、蒿坪鄉、東河鄉、太白鄉、高河鄉、黃家灣鄉、崇家溝鄉、月河鄉、甘岔河鄉、東瓜鄉、柴坪鄉、松柏鄉、廟溝鄉、余師鄉、老庵鄉、紅廟鄉、象園鄉、雙河鄉、楓坪鄉、玉泉鄉、桃園鄉、朝陽鄉、鎮坪鄉、栗扎鄉、楊泗鄉、文家鄉。縣政府駐永樂鎮。

1997年5月，撤銷鐵廠、米糧、西口、青銅、永樂、云鎮、東川、柴坪、達仁、木王等10個區公所建制，撤銷長哨鄉、午峪鄉、錫銅鄉并入永樂鎮，撤銷紅洞鄉并入云蓋寺鎮，撤銷銅關鄉、梅花鄉、東坪鄉合并設立青銅關鎮，撤銷鐵廠鄉、鐵銅鄉合并設立鐵廠鎮，撤銷回龍鄉設立回龍鎮，撤銷高峰鄉、和坪鄉合并設立高峰鎮，撤銷大坪鄉、龍灣鄉、巖屋鄉合并設立大坪鎮，撤銷白塔鄉、米糧鄉、熨斗鄉合并設立米糧鎮，撤銷紅廟鄉、象園鄉、雙河鄉合并設立達仁鎮，撤銷東河鄉、高河鄉合并設立東川鎮，撤銷柴坪鄉、東瓜鄉、松柏鄉合并設立柴坪鎮，撤銷鎮坪鄉、朝陽鄉、栗扎鄉合并設立木王鎮，撤銷甘溝回族鄉（將其石景村劃歸西口回族鎮）、茅坪回族鄉合并設立茅坪回族鎮，撤銷西鎮鄉、程家回族鄉與甘溝回族鄉的石景村合并設立西口回族鎮，撤銷蒿坪鄉并入雙廟鄉，撤銷三義鄉并入靈龍鄉，撤銷老庵鄉、桃園鄉并入余師鄉，撤銷甘岔河鄉并入楊泗鄉，撤銷玉泉鄉并入楓坪鄉，撤銷崇家溝鄉、太白鄉并入黃家灣鄉。原有2鎮56鄉，只有2鎮15鄉建制保持不變（其中張家、西溝、關坪河、月西、龍勝、結子、月河、廟溝、文家9個鄉行政區劃保持不變），撤銷41個鄉，新設12個鎮。調整后，鎮安縣轄14個鎮、15個鄉。

2000年第五次人口普查，全縣常住總人口276488人，其中：永樂鎮46093人、回龍鎮10270人、鐵廠鎮12818人、大坪鎮16616人、米糧鎮21170人、茅坪回族鎮8236人、西口回族鎮12309人、高峰鎮10821人、青銅關鎮13250人、柴坪鎮11263人、達仁鎮8489人、木王鎮8775人、東川鎮5896人、云蓋寺鎮12487人、靈龍鄉11381人、西溝鄉2867人、關坪河鄉5947人、張家鄉9194人、月西鄉3199人、龍勝鄉2942人、余師鄉5302人、楓坪鄉3636人、文家鄉3096人、楊泗鄉2639人、月河鄉2160人、黃家灣鄉6543人、廟溝鄉6559人、雙廟鄉3796人、結子鄉8734人。

2001年11月，根據陜西省民政廳《關于鎮安縣撤并鄉、鎮方案的批復》：撤銷月西鄉，并入青銅關鎮；撤銷雙廟鄉，并入廟溝鄉；撤銷文家鄉，并入余師鄉；撤銷楓坪鄉，并入達仁鎮。調整后，鎮安縣轄14個鎮、11個鄉：永樂鎮、回龍鎮、鐵廠鎮、大坪鎮、米糧鎮、茅坪回族鎮、西口回族鎮、高峰鎮、青銅關鎮、柴坪鎮、達仁鎮、木王鎮、東川鎮、云蓋寺鎮、靈龍鄉、西溝鄉、關坪河鄉、張家鄉、龍勝鄉、余師鄉、楊泗鄉、月河鄉、黃家灣鄉、廟溝鄉、結子鄉。

2002年8月，鎮安縣政府決定，將原422個村調整為206個村，原2356個村民小組調整為1060個村民小組，設3個社區。2004年6月，全縣轄25個鄉鎮，204個村、3個社區，1060個村民小組。2004年末，全縣總人口28.3312萬人，其中漢族占95.8%，回族占近4.0%。2006年12月，鎮安縣轄14個鎮、11個鄉，3個社區、204個行政村，1060個村民小組。

2011年，撤銷龍勝鄉并入青銅關鎮，撤銷西溝鄉并入米糧鎮，撤銷關坪河鄉并入茅坪回族鎮和西口回族鎮管轄，撤銷結子鄉并入永樂鎮，撤銷黃家灣鄉并入東川鎮，撤銷余師鄉并入柴坪鎮；撤銷廟溝鄉、張家鄉、靈龍鄉、月河鄉、楊泗鄉鄉的建制，相應設立鎮的建制。調整后，鎮安縣轄19個鎮：永樂鎮、回龍鎮、鐵廠鎮、大坪鎮、米糧鎮、茅坪回族鎮、西口回族鎮、高峰鎮、青銅關鎮、柴坪鎮、達仁鎮、木王鎮、東川鎮、云蓋寺鎮、靈龍鎮、張家鎮、楊泗鎮、月河鎮、廟溝鎮。

2012年末，鎮安縣面積3487.9平方千米，戶籍人口298897人，常住人口27.59萬人。

根據陜民發[2014]57號、陜民發[2015]9號、商政民發[2015]15號文件，撤銷永樂鎮，設立永樂街道，街道辦事處駐興隆寺；撤銷靈龍鎮，并入米糧鎮，鎮政府駐七里峽，將靈龍鎮三義村劃歸大坪鎮；撤銷張家鎮，并入高峰鎮，鎮政府駐兩河街；撤銷楊泗鎮，并入木王鎮，鎮政府駐木王街；撤銷合并月河鎮、東川鎮，鎮名月河鎮，鎮政府駐東川街；將柴坪鎮米糧寺、文家廟村劃歸木王鎮；在原靈龍鎮、月河鎮、楊泗鎮政府所在地分別設立便民服務中心；全縣撤并54個村，保留148個村、6個社區居委會。調整后，鎮安縣轄永樂街道1個街道和米糧、青銅關、茅坪回族、西口回族、云蓋寺、大坪、鐵廠、達仁、高峰、回龍、柴坪、木王、月河、廟溝鎮14個鎮，共有148個行政村、6個社區。