南朝齊（公元479－502年），析海陽縣置程鄉縣。南漢乾和三年（945年）于程鄉設敬州，領程鄉一縣。北宋開寶四年（971年）改稱梅州。明代撤梅州復設程鄉縣。清雍正十一年（1733年）升為直隸嘉應州。民國元年（1912年）撤州改設梅縣。解放后設梅城鎮，屬梅縣。

1978年12月，梅州鎮從梅縣分出設立梅州市，隸屬梅縣地區管轄。1983年6月，梅縣和梅州市合并，初稱梅州市，同年9月改稱梅縣市。1988年1月，廣東實行市管縣體制，梅縣地區改為地級梅州市；3月，撤銷縣級梅縣市建制，分設為梅縣和縣級梅江區，梅江區由原梅縣市城區和城郊5個鄉鎮組建而成。

1996年，梅江區面積298.4平方千米，人口約28萬人。轄5個街道、2個鎮、3個鄉：金山街道、五洲街道、東山街道、江南街道、城西街道、三角鎮、長沙鎮、東郊鄉、城北鄉、西郊鄉。區政府駐梅州老城區。

2000年第五次人口普查，梅江區（轄5個街道、5個鎮）常住總人口313821人，其中：東山街道27471人，金山街道18639人，城西街道17109人，江南街道72418人，五洲街道21758人，東郊鎮34320人，西郊鎮23980人，三角鎮50564人，長沙鎮10320人，城北鎮37242人。

2002年上半年，梅江區轄城西、五洲、金山、東山、江南5個街道和長沙、三角、城北、東郊、西郊5個鎮，共有60個村委會、55個居委會。2002年7月，撤銷東山街道、東郊鎮，并入金山街道；撤銷城西街道、西郊鎮，設立西郊街道；撤銷五洲街道，并入城北鎮；村委會和社區由原來的116個撤并為92個。

2003年5月，梅江區面積298.2平方千米，人口29萬人，其中城市人口25萬人。轄金山、江南、西郊3個街道和城北、三角、長沙3個鎮，共有38個居委會、54個村委會，769個村民小組。

2009年末，梅江區面積298.4平方千米，轄金山、江南、西郊3個街道和長沙、三角、城北3個鎮，共有39個社區、54個行政村。區政府駐金山街道金山頂。

2010年第六次人口普查，梅江區常住總人口380771人，其中：江南街道103937人，金山街道94473人，西郊街道52150人，三角鎮65497人，長沙鎮9634人，城北鎮55080人。

2012年9月24日，廣東省民政廳（粵民區[2012]35號）批復：經省政府同意，將梅縣西陽鎮劃歸梅州市梅江區管轄（12月正式實施）。

2012年末，梅江區總面積570.9平方千米，常住人口42.1萬人，戶籍人口35.34萬人，城鎮人口比重93.47%。轄3個街道、4個鎮，81個行政村、42個社區。