1955年8月設南明區，因貴陽市的母親河南明河貫穿全區，蜿蜒流過而得名。

1996年，南明區面積89.1平方千米，人口約44.1萬人，轄13個街道、2個鄉：中華南路街道、油榨街街道、新華路街道、二戈寨街道、市府路街道、大南門街道、龍洞堡街道、河濱街道、太慈橋街道、西湖路街道、中曹（司）街道、遵義路街道、云關鄉、后巢鄉。區政府駐箭道街。

1999年末，全區總面積89.1平方千米。總人口45.93萬人，其中農業人口2.49萬人。轄12個街道、2個鄉，11個行政村、223個居委會。

2000年第五次人口普查，南明區總人口687804人，其中（15個街道、2個鄉）：新華路街道24148人，西湖路街道61885人，大南門街道15298人，中華南路街道5661人，市府路街道10810人，河濱街道33020人，遵義路街道57922人，興關路街道58843人，沙沖路街道50432人，太慈橋街道51166人，花果園街道44180人，油榨街街道59184人，中曹司街道32555人，二戈寨街道49052人，龍洞堡街道15817人，后巢鄉76174人，云關鄉41657人。

2001年末，南明區總人口49.2萬人，其中少數民族3.3萬人；非農業人口46.38萬人。轄15個街道、2個鄉，136個居委會、11個行政村。

2002年末，南明區總人口50.07萬人，其中少數民族3.05萬人。轄15個街道、2個鄉，136個社區、11個行政村。

2003年末，南明區面積89.18平方千米，總人口50.33萬人，其中非農業人口47.81萬人，占總人口的94.99%。轄15個街道、2個鄉，136個社區、11個行政村。

2007年8月30日，經省政府批準，將南明區后巢鄉蔡家關村劃歸云巖區管轄。2007年末，全區總面積89.1平方千米，總人口50.58萬人。轄2個鄉、15個街道。

2009年1月16日，正式將花溪區小碧鄉、烏當區永樂鄉成建制劃入南明區。調整后，南明區總面積為209.34平方千米，總人口達到約75萬人。轄15個街道、4個鄉：市府路街道、中華南路街道、油榨街街道、新華路街道、二戈寨街道、大南門街道、龍洞堡街道、河濱街道、太慈橋街道、西湖路街道、中曹街道、遵義路街道、興關街道、沙沖街道、云關鄉、后巢鄉、小碧布依族苗族鄉、永樂鄉。

2010年第六次人口普查，南明區常住總人口829326人，其中：新華路街道24522人，西湖路街道74283人，大南門街道13769人，中華南路街道4965人，市府路街道13777人，河濱街道27173人，遵義路街道58801人，興關路街道58830人，沙沖路街道68798人，太慈橋街道47550人，花果園街道44297人，油榨街街道70421人，中曹司街道32439人，二戈寨街道44424人，龍洞堡街道26551人，后巢鄉124924人，云關鄉62328人，小碧布依族苗族鄉18036人，永樂鄉13438人。

2010年末，南明區常住人口83.07萬人。2011年末，南明區面積209.34平方千米，常住人口84.47萬人，戶籍人口56.17萬人，轄13個街道、4個鄉、3個社區服務中心，141個居委會、29個行政村。

2012年4月28日，南明區新成立的15個社區服務中心正式掛牌成立，加上2011年改制的3個社區服務中心，全區共有18個社區服務中心。具體為（筑政發[2012]58號）：撤銷新華路街道，設立新華社區服務中心；撤銷市府路街道，設立市府社區服務中心；撤銷太慈橋街道，設立太慈社區服務中心；撤銷濱河街道，設立濱河社區服務中心；撤銷遵義路街道，設立遵義社區服務中心；撤銷二戈寨街道，設立二戈寨社區服務中心；撤銷大南門街道，設立大南社區服務中心；撤銷西湖路街道，設立西湖社區服務中心、水口寺社區服務中心；撤銷中曹司街道，設立中槽社區服務中心；撤銷油榨街道，設立油榨社區服務中心；撤銷花果園街道，設立花果社區服務中心；撤銷興關路街道，設立興關社區服務中心；撤銷沙沖路街道，設立沙沖社區服務中心、沙南社區服務中心；撤銷龍洞堡街道，設立見龍社區服務中心、龍洞社區服務中心；撤銷中華南路街道，設立中南社區服務中心。

全區現轄后巢、云關、小碧布依族苗族、永樂4個鄉（其中1個民族鄉），以及新華、西湖、水口寺、大南、中南、市府、河濱、遵義、興關、沙沖、沙南、太慈、花果園、油榨、中曹司、二戈寨、見龍、龍洞18個社區服務中心。