秦為泗水郡地。北周設泗州。因泗水得名。清康熙十九年（1680）原泗州城陷入洪澤湖，乾隆四十二年（1777）移治于虹縣（今縣地）。1912年廢州改泗縣。

　　1997年，泗縣面積1787平方千米，人口73.8萬，轄12鎮7鄉：泗城鎮、黃圩鎮、大莊鎮、山頭鎮、劉圩鎮、黑塔鎮、屏山鎮、草廟鎮、長溝鎮、墩集鎮、丁湖鎮、草溝鎮、大楊鄉、小梁鄉、三灣鄉、徐賀鄉、瓦坊鄉、瓦韓鄉、大路口鄉。縣政府駐泗城鎮。
　　2000年第五次人口普查，全縣總人口805184人，其中：泗城鎮56277人，墩集鎮30642人，丁湖鎮51870人，草溝鎮52292人，長海鎮43939人，黃圩鎮58309人，大莊鎮59305人，山頭鎮60258人，劉圩鎮43990人，黑塔鎮48354人，草廟鎮23773人，屏山鎮33491人，大路口鄉41380人，瓦韓鄉22437人，大楊鄉38974人，瓦坊鄉52540人，小粱鄉26038人，徐賀鄉25322人，三灣鄉35993人。
　　2005年，三灣鄉并入泗城鎮，瓦韓鄉并入草溝鎮，徐賀鄉并入屏山鎮，小梁鄉并入黑塔鎮。（2004年批復）
　　2011年5月，泗縣將草廟鎮大劉、于圩二村委托給泗縣經濟開發區管理。區劃調整后，草廟鎮實際管轄4個村，經濟開發區實際管轄8個村。