古為西甌駱越之地。據《元和郡縣志》：“有茂名水”故名茂名縣。1959年，為開采油母頁巖煉制石油，從茂名縣南部劃出8個鄉設茂名市，將茂名縣改稱高州縣。1983年實行市管縣體制。1985年設立茂南區，為茂名市轄區。

1996年，茂南區轄：河東街道、官渡街道、露天礦街道、河西街道、紅旗街道、新華街道、金塘鎮、公館鎮、鎮盛鎮、鰲頭鎮、袂花鎮、高山鎮、新坡鎮、山閣鎮。

2000年第五次人口普查，茂南區（轄7個街道、8個鎮）常住總人口644301人，其中：紅旗街道26089人，河西街道19406人，河東街道62679人，露天礦街道15634人，新華街道10815人，官渡街道99554人，站前街道30061人，金塘鎮57424人，公館鎮57543人，新坡鎮33586人，鎮盛鎮49420人，鰲頭鎮71818人，袂花鎮41160人，高山鎮22720人，山閣鎮30378人，茂南開發區16014人。

2002年，茂南區轄紅旗、河西、河東、新華、官渡、站前、露天礦7個街道和山閣、高山、袂花、新坡、鰲頭、鎮盛、公館、金塘8個鎮。

2005年末，茂南區轄紅旗、河西、河東、新華、官渡、站前、露天礦7個街道和金塘、山閣、高山、袂花、新坡、鰲頭、鎮盛、公館8個鎮。

2008年末，茂南區戶籍總人口807726人。

2009年末，茂南區面積525.6平方千米，轄8個街道、8個鎮，79個社區、135個行政村。區政府駐站前街道站前路28號。

2010年第六次人口普查，茂南區常住總人口820821人，其中：紅旗街道30888人，河西街道23849人，河東街道93590人，露天礦街道17230人，新華街道11534人，官渡街道158808人，站前街道79575人，金塘鎮60774人，公館鎮63792人，新坡鎮36699人，鎮盛鎮53847人，鰲頭鎮70459人，袂花鎮40844人，高山鎮16750人，山閣鎮31037人，茂南開發區31145人。

2012年末，茂南區轄8個鎮、7個街道和1個城郊經濟開發試驗區，面積487平方千米，戶籍人口84.4萬人，常住人口83.6萬人。