春秋屬夔子國地。西漢元始二年（公元前205年），置秭歸縣。緣其地為楚三閭大夫屈原之故鄉，“屈原有賢姊，聞原放還，亦來歸……因名曰秭歸。”北周建德六年置秭歸郡，避郡縣同名改秭歸縣為長寧縣。隋開皇三年改長寧縣為秭歸縣。唐武德二年（619年）置歸州，轄秭歸、巴東二縣，次年轄秭歸、巴東、興山三縣。天寶元年（742年）改置巴東郡、治秭歸。乾元年（758年）復置歸州。

元至元十四年（1277年）升為歸州路，隸湖廣行中書省，十六年（1380年）降為州。明洪武九年（1376年）廢歸州置秭歸縣，隸夷陵州。十年（1377年）再改秭歸為長寧縣，十三年（1380年）裁長寧縣復置歸州，轄興山、巴東二縣。清雍正七年（1729年）升歸州為直隸州，隸湖北省，轄長陽、興山、巴東、恩施四縣并容美、龍潭19個土司。十三年（1735年）降為縣級州，屬宜昌府，不再轄縣。民國元年（1912年）改為秭歸縣。

1949年屬宜昌專區，1959年屬宜都工業區，1961年復屬宜昌專區，1970年屬宜昌地區。1991年6月15日，民政部批復（民行批[1991]18號）同意秭歸縣政府駐地由歸州鎮遷至剪刀峪（即現在的茅坪鎮）。1992年屬宜昌市。

1996年，秭歸縣面積2427平方千米，人口約42萬人。轄7個鎮、7個鄉：茅坪鎮、香溪鎮、屈原鎮、沙鎮溪鎮、兩河口鎮、郭家壩鎮、楊林橋鎮、梅家河鄉、磨坪鄉、文化鄉、水田壩鄉、泄灘鄉、周坪鄉、芝蘭鄉。縣政府駐茅坪鎮。

2000年第五次人口普查，秭歸縣總人口398043人，其中：茅坪鎮77966人，香溪鎮35643人，屈原鎮21472人，沙溪鎮37831人，兩河口鎮31848人，郭家壩鎮36208人，楊林橋鎮28155人，水田壩鄉36899人，泄灘鄉15439人，梅家河鄉19465人，磨坪鄉13130人，文化鄉18314人，周坪鄉13479人，芝蘭鄉12194人。

2004年末，秭歸縣總人口391574人。轄茅坪、屈原、歸州、沙鎮溪、兩河口、郭家壩、楊林橋7鎮，水田壩、泄灘、梅家河、磨坪、周坪5鄉，6個居委會、186個村委會。

2009年，撤銷周坪鄉，設立九畹溪鎮，以原周坪鄉的行政區域為九畹溪鎮的行政區域，鎮政府駐周坪。

2010年第六次人口普查，秭歸縣常住總人口367107人，其中：茅坪鎮101620人，歸州鎮26155人，屈原鎮16839人，沙鎮溪鎮30996人，兩河口鎮23649人，郭家壩鎮46708人，楊林橋鎮26082人，九畹溪鎮22657人，水田壩鄉31180人，泄灘鄉12586人，梅家河鄉17267人，磨坪鄉11368人。