瀘水西漢屬益州郡的比蘇縣。東漢、西晉、東晉屬永昌郡。唐南詔時屬永昌節度。宋大理國時屬騰沖府金齒郡。元屬金齒等處宣撫司。明置鎮邊安撫司及楊塘安撫司。明末清初置老窩、登埂、卯照、魯掌、六庫五土司，分屬大理府的云龍縣及永昌府的保山縣，其中六庫、老窩土司屬大理府云龍縣，登埂、卯照、魯掌土司隸屬永昌府保山縣。清置魯掌、登埂、卯照三土千總屬保山縣，六庫、老窩兩土千總屬云龍縣。民國三年（1914年）設瀘水行政委，民國二十一年（1932年）設瀘水設治局，各土司分別劃為設治局下的區，后改鎮，并保留土司制度，實行司、鎮（區）合署的統治體制。

1950年1月13日瀘水和平解放成立瀘水人民臨時政務委員會。同年6月1日仍設瀘水設治局。1951年2月成立瀘水縣人民政府，隸屬保山專區。1954年成立怒江傈僳族自治區，瀘水改隸怒江區。1954年6月保山縣上江區（鄉）劃歸瀘水縣，1957年成立怒江傈僳族自治州隸屬至今。1961年6月4日，根據《中緬友好和互不侵犯條約》和《中緬邊界條約》的規定，中國政府正式收回片馬，成立片古崗特區，隸屬麗江專區，1966年9月劃屬瀘水縣，成立片馬鄉。1978年11月云龍縣老窩公社（老窩白族鄉）劃歸瀘水縣。1986年碧江縣建制撤消，其地北部架科底區、子里卡區、匹河區并入北邊的福貢縣,南部古登區、洛本區并入瀘水縣。

1996年，瀘水縣面積2938平方千米，人口約15萬人。轄3個鎮、6個鄉（其中2個民族鄉）：魯掌鎮、六庫鎮、片馬鎮、洛本卓白族鄉、古登鄉、稱桿鄉、大興地鄉、老窩白族鄉、上江鄉�？h政府駐魯掌鎮。

2000年第五次人口普查，瀘水縣常住總人口171974人，其中：魯掌鎮12028人、六庫鎮46408人、片馬鎮22429人、上江鄉22066人、老窩白族鄉14174人、大興地鄉15102人、稱桿鄉16758人、古登鄉13657人、洛本卓白族鄉9352人。

2004年1月5日，民政部批準（民函[2004]1號）：將瀘水縣人民政府駐地由魯掌鎮遷至六庫鎮。

2006年，瀘水縣面積2938平方千米，人口18.23萬人。轄3個鎮、6個鄉（其中2個民族鄉）：六庫鎮、魯掌鎮、片馬鎮、上江鄉、老窩白族鄉、大興地鄉、稱桿鄉、古登鄉、洛本卓白族鄉。共有4個居委會、71個行政村。

2010年第六次人口普查，瀘水縣常住總人口184835人，其中：六庫鎮63013人，魯掌鎮12375人，片馬鎮3246人，上江鄉27525人，老窩鄉14007人，大興地鄉16245人，稱桿鄉19012人，古登鄉15783人，洛本卓鄉13629人，福貢縣98616人，上帕鎮30129人，匹河鄉10434人，子里甲鄉10513人，架科底鄉13414人，鹿馬登鄉13895人，石月亮鄉11533人，馬吉鄉8698人。

2012年，大興地鄉、老窩白族鄉、上江鄉撤鄉設鎮。調整后，全縣轄6個鎮、3個鄉（其中1個民族鄉）：六庫鎮、魯掌鎮、片馬鎮、上江鎮、老窩鎮、大興地鎮、稱桿鄉、古登鄉、洛本卓白族鄉�？h政府駐六庫鎮。2014年，魯掌鎮被列為全國重點鎮。