宋、元、明時屬山陽（今阜寧）、安東（今漣水）、海州（今灌云）三縣。清、民國時期屬漣水、阜寧、灌云三縣。1966年4月設響水縣。因縣政府駐響水鎮而得名。

1996年，響水縣面積1182平方千米，人口51萬人。轄4個鎮、12個鄉：響水鎮、小尖鎮、大有鎮、陳港鎮、海安集鄉、老舍鄉、港南鄉、南河鄉、響南鄉、雙港鄉、六套鄉、七套鄉、運河鄉、周集鄉、張集鄉、黃圩鄉。縣政府駐響水鎮。

2000年第五次人口普查，響水縣（轄7個鎮、8個鄉）總人口562411人，其中：響水鎮80314人，陳家港鎮19556人，小尖鎮31577人，黃圩鎮32708人，大有鎮27294人，雙港鎮39225人，南河鎮41127人，響南鄉11275人，周集鄉27929人，張集鄉33218人，六套鄉31811人，七套鄉27136人，平建鄉14577人，老舍鄉30210人，海安集鄉41145人，運河未批鎮36139人，黃海農場23371人，灌東鹽場13799人。

2004年末，響水縣總面積997平方千米，總人口57.53萬人。響水鎮面積57.40平方千米，人口81111人。陳家港鎮面積85.18平方千米，人口65377人。小尖鎮面積108.35平方千米，人口59842人。黃圩鎮面積68.77平方千米，人口34469人。大有鎮面積55.60平方千米，人口29963人。雙港鎮面積56.42平方千米，人口40969人。南河鎮面積116.74平方千米，人口57785人。運河鎮面積70.85平方千米，人口37333人。張集鄉面積79.80平方千米，人口35932人。六套鄉面積60.39平方千米，人口33835人。七套鄉面積58.86平方千米，人口30137人。老舍鄉面積69.75平方千米，人口33750人。（數據來源于《江蘇省統計年鑒》）

2005年，響水縣轄8個鎮、4個鄉：響水鎮、陳家港鎮、小尖鎮、黃圩鎮、大有鎮、雙港鎮、南河鎮、運河鎮、張集鄉、六套鄉、七套鄉、老舍鄉。縣政府駐響水鎮。

2009年末，響水縣總面積1461平方千米、總人口17.69萬戶、60.93萬人。其中：響水鎮面積51.21平方千米、人口87475人，陳家港鎮面積85.18平方千米、人口51358人，小尖鎮面積108.35平方千米、人口65420人，黃圩鎮面積68.77平方千米、人口34890人，大有鎮面積57.26平方千米、人口30460人，雙港鎮面積48.53平方千米、人口33020人，南河鎮面積116.74平方千米、人口58968人，運河鎮面積70.85平方千米、人口39827人，張集鄉面積79.80平方千米、人口36081人，六套鄉面積60.45平方千米、人口34982人，七套鄉面積58.86平方千米、人口27500人，老舍鄉面積69.75平方千米、人口34560人。（數據來源于《江蘇省統計年鑒》）

2010年，撤銷七套鄉，并入大有鎮；撤銷六套鄉，并入運河鎮；撤銷老舍鄉，并入雙港鎮；撤銷張集鄉，并入小尖鎮。調整后，全縣轄8個鎮：響水鎮、陳家港鎮、小尖鎮、黃圩鎮、大有鎮、雙港鎮、南河鎮、運河鎮。