“阿克蘇”，因水得名。突厥語，因水源來自冰山溶雪而得名，意為冰山雪水。維吾爾語直譯為白水，即清水之意。今阿克蘇地區，乃古代龜茲國（今庫車）、姑墨國（今阿克蘇）、溫宿國（今烏什）、尉頭國（今阿合奇）地。秦朝屬西域城廓諸國。漢神爵二年（公元前60年）在西域設置都護府，治所烏壘城（今輪臺縣策大雅），龜茲、姑墨、溫宿、尉頭諸國統轄于西域都護府。西域都護府后遷到它乾城（今庫車牙哈鄉），后又遷到延城。

唐朝稱隴右道西部。公元647年設龜茲都督府。次年唐遷安西都護府于龜茲，同時將焉耆、龜茲、于闐、疏勒四鎮隸屬于安西都護府，史稱“安西四鎮”。北宋時龜茲等屬高昌回鶻王國。明朝時，現阿克蘇地區屬蒙古朵豁刺惕部。清平定準噶爾叛亂后，于乾隆二十七年（1762年）設伊犁將軍，在南疆分設阿克蘇、烏什、庫車等辦事大臣，總屬喀什參贊大臣－－伊犁將軍。光緒十年（1884年）新疆建省，設阿克蘇道，轄溫宿直隸州、庫車直隸廳、烏什直隸廳和焉耆府，拜城與賽里木合并成立拜城縣。

1884年始建今阿克蘇城，次年，鎮道官遷至阿克蘇。光緒二十八年（1902年）溫宿直隸州升為府，由巡檢改設溫宿縣，庫車直隸廳改設直隸州，分設沙雅縣，烏什直隸廳改設直隸州。1913年，溫宿府改設阿克蘇縣，庫車直隸州改設庫車縣，烏什直隸州改設烏什縣，1915年且末縣劃歸阿克蘇道管轄。1919年設柯坪縣佐。1930年從阿克蘇縣析出成立阿瓦提縣，正式成立柯坪縣，從庫車縣析出成立托克蘇縣。1941年改為新和縣。

1950年成立阿克蘇行政督察專員公署，1955年改為阿克蘇區專員公署。1978年成立阿克蘇地區行政公署。1983年8月將阿克蘇縣改為阿克蘇市。

1996年，阿克蘇地區面積13.2萬平方千米，人口約185.7萬人，有維吾爾、漢、回、柯爾克孜等37個民族，其中維吾爾族占76%。行政公署駐阿克蘇市。轄阿克蘇市和庫車、沙雅、新和、拜城、溫宿、烏什、柯坪、阿瓦提8縣。駐有新疆生產建設兵團農一師。

2000年第五次人口普查，阿克蘇地區常住總人口2141745人。其中：阿克蘇市561822人、溫宿縣219219人、庫車縣388593人、沙雅縣202992人、新和縣139806人、拜城縣203665人、烏什縣177410人、阿瓦提縣209654人、柯坪縣38584人。

2003年，阿克蘇地區總面積128097.39平方千米，總人口2193375人。轄1市8縣，即：阿克蘇市、溫宿縣、庫車縣、沙雅縣、新和縣、拜城縣、烏什縣、阿瓦提縣、柯坪縣。地區行政公署駐阿克蘇市。新疆生產建設兵團農一師及所屬阿拉爾市和16個團場分布在地區境內。

2010年第六次人口普查，阿克蘇地區常住總人口2370809人，其中：阿克蘇市535657人，溫宿縣233933人，庫車縣462588人，沙雅縣257502人，新和縣172064人，拜城縣229252人，烏什縣197990人，阿瓦提縣237562人，柯坪縣44261人。

2013年1月23日，《新疆維吾爾自治區人民政府關于同意阿克蘇市、阿瓦提縣、柯坪縣部分行政區劃調整及設立金銀川鎮的批復》（新政函[2013]17號）：同意將阿克蘇市802.733平方公里、阿瓦提縣474.208平方公里、柯坪縣61.798平方公里區域（共1338.739平方公里）劃歸阿拉爾市管轄，設立金銀川鎮，鎮政府駐一師一團團部。