秦置盱臺[Yi]縣，東漢改盱眙縣。許慎《說文》曰：“張目為盱，舉目為眙，城居山上，可以瞻遠，故名。”西晉徐州臨淮國曾建都盱眙，東晉改設盱眙郡，隋為盱眙縣。南宋時設盱眙軍，后稱招信軍。元以后改設盱眙縣。1955年由安徽省劃歸江蘇省。
1996年，盱眙縣面積2482.7平方千米，人口70萬人。轄6個鎮、24個鄉：盱城鎮、舊鋪鎮、馬壩鎮、官灘鎮、桂五鎮、管鎮鎮、淮河鄉、仁集鄉、龍山鄉、洪山鄉、古桑鄉、黃花塘鄉、河橋鄉、穆店鄉、馬莊鄉、東陽鄉、仇集鄉、高橋鄉、鮑集鄉、興隆鄉、鐵佛鄉、肖嘴鄉、維橋鄉、新街鄉、十里營鄉、張洪鄉、水沖港鄉、古城鄉、觀音寺鄉、王店鄉�？h政府駐盱城鎮。
2000年，將盱眙縣東陽鄉的永豐村、瓦地村及馬壩鎮的樓莊村劃歸金湖縣戴樓鄉管轄；撤銷張洪鄉，并入舊鋪鎮。調整后，盱眙縣轄9個鎮、10個鄉。
2000年第五次人口普查，盱眙縣總人口712499人，其中：盱城鎮105425人，官灘鎮36068人，馬壩鎮60021人，桂五鎮32333人，舊鋪鎮34097人，管鎮鎮30225人，河橋鎮35485人，鮑集鎮45888人，黃花塘鎮31645人，維橋鄉23129人，仇集鄉29377人，王店鄉34174人，古桑鄉22492人，穆店鄉25621人，觀音寺鄉31994人，淮河鄉27682人，仁集鄉31025人，興隆鄉29614人，鐵佛鄉31744人，三河農場11442人，淮化集團3018人。
2004年末，盱眙縣總人口73.98萬人。轄14個鎮、5個鄉。盱城鎮面積92.60平方千米，人口115769人。馬壩鎮面積189.57平方千米，人口65900人。官灘鎮面積95.73平方千米，人口34820人。舊鋪鎮面積149.79平方千米，人口35623人。桂五鎮面積173.93平方千米，人口33706人。管鎮鎮面積49.28平方千米，人口31800人。河橋鎮面積176.12平方千米，人口36721人。鮑集鎮面積119.50平方千米，人口49250人。黃花塘鎮面積131.21平方千米，人口30848人。明祖陵鎮面積90.98平方千米，人口32965人。鐵佛鎮面積98.81平方千米，人口33804人�；春渔偯娣e108.95平方千米，人口28220人。仇集鎮面積167.76平方千米，人口31196人。觀音寺鎮面積121.97平方千米，人口32560人。維橋鄉面積74.45平方千米，人口22720人。木店鄉面積102.70平方千米，人口26746人。王店鄉面積159.58平方千米，人口34494人。古桑鄉面積93.13平方千米，人口21160人。興隆鄉面積89.80平方千米，人口32300人。（數據來源于《江蘇省統計年鑒》）
2009年末，盱眙縣總面積2493平方千米、總人口21.73萬戶、75.95萬人。盱城鎮面積107平方千米、人口120142人，馬壩鎮面積195平方千米、人口62526人，官灘鎮面積134.25平方千米、人口37188人，舊鋪鎮面積149.79平方千米、人口35136人，桂五鎮面積158.5平方千米、人口36649人，管鎮鎮面積67.5平方千米、人口32300人，河橋鎮面積160.35平方千米、人口36620人，鮑集鎮面積132平方千米、人口50976人，黃花塘鎮面積131.21平方千米、人口32385人，明祖陵鎮面積135平方千米、人口34254人，鐵佛鎮面積108平方千米、人口35021人，淮河鎮面積108.95平方千米、人口30145人，仇集鎮面積165.56平方千米、人口31009人，觀音寺鎮面積121.97平方千米、人口30715人，維橋鄉面積72.6平方千米、人口23861人，穆店鄉面積102.7平方千米、人口27309人，王店鄉面積159.58平方千米、人口36660人，古桑鄉面積93.1平方千米、人口21966人，興隆鄉面積101平方千米、人口32585人。（數據來源于《江蘇省統計年鑒》）
2015年5月18日，省政府（蘇政復[2015]41號）批復同意：撤銷盱城鎮、古桑鄉、王店鄉，以原盱城鎮的新灣、趙崗、雨露、新華、嚴崗、城北、城中、城南、五墩、沙崗、宣化、石牛、果園、林柴場14個居委會區域設立盱城街道，街道辦事處駐城中居委會淮河東路37號；將原盱城鎮的太和、友法、毛營3個居委會區域，與維橋鄉漫崗村委會以及桃園村委會的6個村民小組、穆店鄉團結村委會的6個村民小組、原古桑鄉三塘村委會區域合并，設立太和街道，街道辦事處駐太和居委會鐵山路；以原古桑鄉古桑居委會和季安、白虎、磨澗、石龍、龍潭、關帝、佛窩7個村委會區域，設立古桑街道，街道辦事處駐古桑街132號；以原王店鄉行政區域設立天泉湖鎮，并將桂五鎮寶塔村劃歸天泉湖鎮管轄，天泉湖鎮人民政府駐王店街50號。調整后，盱眙縣政府駐盱城街道十里營大街86號。盱城街道面積74.58平方公里，人口14.02萬人，管理14個居委會；太和街道面積44.8平方公里，人口7.9萬人，管理3個居委會、2個村委會；古桑街道面積79.36平方公里，人口2.22萬人，管理1個居委會、7個村委會；天泉湖鎮面積174.42平方公里，人口3.94萬人，轄2個居委會，14個村委會；桂五鎮面積161.06平方公里，人口3.5萬人，轄2個居委會，11個村委會；維橋鄉面積60.79平方公里，人口2.19萬人，轄1個居委會、6個村委會；穆店鄉面積107.11平方公里，人口2.94萬人，轄10個村委會。