夏商屬雍州，周封賈國，春秋屬晉，秦置重泉縣。北魏太和十一年（487年）析白水縣南部地于今址置南白水縣，永平三年（510年）白水郡治遷縣。西魏廢帝三年（554年）以縣東30里古蒲城（今蒲石村）為名，改南白水縣為蒲城縣。隋開皇三年（583年）白水郡廢。

唐開元四年（716年）十月以祀奉睿宗橋陵，改名奉先縣，屬京兆府；天祐四年（907年）屬同州。五代后唐、后晉、后漢屬雍州，后周屬京兆府。北宋開寶四年（971年）復名蒲城縣，屬同州；天禧四年（1020年）屬華州。清順治元年（1644年）屬西安府，雍正十三年（1735年）屬同州府。1914年屬關中道。1928年直屬省。

1949年屬大荔分區。1950年屬渭南專區。1956年屬省。1958年白水、澄城二縣并入。1961年白水、澄城二縣析出復設，將澄城縣蘇家河、蘇家坡、袁家坡、下堯科四個自然村及大荔縣的永豐管區劃入蒲城縣。1965年又將銅川市的肖家堡公社劃入蒲城縣后成今境。1969年屬渭南地區。1994年屬渭南市。

1995年，蒲城縣面積1564平方千米，人口約71萬人。轄10鎮21鄉：城關鎮、興鎮、荊姚鎮、孫鎮、東陳鎮、永豐鎮、罕井鎮、高陽鎮、黨睦鎮、龍陽鎮、賈曲鄉、三合鄉、翔村鄉、東楊鄉、坡頭鄉、蘇坊鄉、甜水井鄉、原任鄉、保南鄉、椿林鄉、馬湖鄉、蔡鄧鄉、西頭鄉、平路廟鄉、上王鄉、東黨鄉、大孔鄉、陳莊鄉、孝通鄉、龍池鄉、鈐鉺鄉�？h政府駐城關鎮。

1996年，蘇坊鄉改為蘇坊鎮。1999年，陳莊鄉改為陳莊鎮，坡頭鄉改為坡頭鎮，馬湖鄉改為馬湖鎮。調整后，蒲城縣轄14個鎮、17個鄉。

2000年第五次人口普查，蒲城縣常住總人口738675人，其中：城關鎮64669人，罕井鎮39576人，孫鎮32168人，興鎮28398人，黨木鎮22940人，高陽鎮19805人，永豐鎮27220人，荊姚鎮29957人，蘇坊鎮31065人，龍陽鎮25751人，東陳鎮19182人，坡頭鎮24925人，馬湖鎮13206人，陳莊鎮24186人，翔村鄉26993人，三合鄉23315人，賈曲鄉30017人，東楊鄉24576人，原任鄉21154人，甜水井鄉26759人，孝通鄉19489人，龍池鄉18539人，鈐鉺鄉14695人，椿林鄉17824人，平路廟鄉20254人，保南鄉15526人，西頭鄉9708人，蔡鄧鄉9574人，上王鄉22026人，東黨鄉17427人，大孔鄉17751人。

2001年區劃調整后，蒲城縣轄14個鎮、10個鄉：城關鎮、罕井鎮、孫鎮鎮、興鎮鎮、黨木鎮、高陽鎮、永豐鎮、荊姚鎮、蘇坊鎮、龍陽鎮、東陳鎮、坡頭鎮、洛濱鎮、陳莊鎮、翔村鄉、三合鄉、賈曲鄉、東楊鄉、原任鄉、龍池鄉、椿林鄉、平路廟鄉、上王鄉、大孔鄉。

2010年第六次人口普查，蒲城縣常住總人口743000人，其中：城關鎮97436人，罕井鎮45610人，孫鎮32371人，興鎮28835人，黨睦鎮40921人，高陽鎮17997人，永豐鎮26063人，荊姚鎮56650人，蘇坊鎮30659人，龍陽鎮25218人，東陳鎮19822人，坡頭鎮24579人，洛濱鎮27946人，陳莊鎮24817人，翔村鄉26754人，三合鄉22385人，賈曲鄉28384人，東陽鄉24249人，原任鄉17820人，龍池鄉33574人，椿林鄉32259人，平路廟鄉20192人，上王鄉21294人，大孔鄉17165人。

2011年，撤銷東陳鎮、平路廟鄉并入孫鎮鎮，撤銷東楊鄉、賈曲鄉并入城關鎮，撤銷原任鄉并入荊姚鎮，撤銷大孔鄉、三合鄉、坡頭鎮合并設橋陵鎮，撤銷上王鄉設立上王鎮，撤銷翔村鄉設立翔村鎮，撤銷椿林鄉設立椿林鎮，撤銷龍池鄉設立龍池鎮。調整后，蒲城縣轄17個鎮：城關鎮、罕井鎮、孫鎮、興鎮、黨睦鎮、高陽鎮、永豐鎮、荊姚鎮、蘇坊鎮、龍陽鎮、洛濱鎮、陳莊鎮、上王鎮、翔村鎮、龍池鎮、椿林鎮、橋陵鎮。

2012年末，蒲城縣面積1582.0平方千米，戶籍人口791474人，常住人口74.49萬人。2013年末，蒲城縣轄17個鎮，共有14個社區、358個行政村，縣政府駐城關鎮。

2015年，撤銷城關鎮，設立城關街道；撤銷上王鎮、翔村鎮，合并設立堯山鎮。調整后，蒲城縣轄1個街道、15個鎮：城關街道、罕井鎮、孫鎮、興鎮、黨睦鎮、高陽鎮、永豐鎮、荊姚鎮、蘇坊鎮、龍陽鎮、洛濱鎮、陳莊鎮、龍池鎮、椿林鎮、橋陵鎮、堯山鎮。