和布克賽爾蒙古自治縣因和布克河、賽爾山（薩吾爾山）而得名。“和布克”系蒙語，其為“梅花鹿”；“賽爾”系馬背的意思，山形似馬背。

在先秦時期是塞種人的游牧地。宋朝時屬西遼汗國，稱為霍勃（火孛），是歷史文獻上出現最早的該地地名。元末，該地屬斡亦剌四部之一的土爾扈特部的游牧地，稱霍博克薩里。1757年清政府平定準噶爾叛亂，該地屬塔爾巴哈臺大臣管轄【自清乾隆年間起為烏納恩蘇珠克特舊土爾扈特北部洛盟和歷代和碩布延圖親王的牙帳駐地】。民國4年（1915）在和什托洛蓋設縣佐，屬塔城道。民國18年（1929）將該縣佐改為和什托洛蓋設治局。民國31年改名為和豐設治局，民國33年（1944）升格為和豐縣，并從和什托洛蓋遷往和布克賽爾。隸屬塔城專區。

1954年9月10日成立和布克賽爾蒙古自治區（縣級）；廢除了“和豐”舊名，恢復“和布克賽爾”原名。1955年改為和布克賽爾蒙古自治縣。1968年后隸屬塔城地區。1977年成立和布克賽爾鎮。

1996年，和布克賽爾蒙古自治縣轄2個鎮、5個鄉：和布克賽爾鎮、和什托洛蓋鎮、莫特格鄉、查干庫勒鄉、鐵布肯烏散鄉、巴音敖包鄉、夏孜蓋鄉�？h政府駐和布克賽爾鎮。境內駐有新疆生產建設兵團農十師137團牧業營、184團、煤礦。

2000年第五次人口普查，和布克賽爾蒙古自治縣常住總人口57775人，其中：和布克賽爾鎮10057人、和什托洛蓋鎮12511人、夏孜蓋鄉2574人、鐵布肯烏散鄉3474人、查干庫勒鄉4120人、巴音傲瓦鄉2251人、莫特格鄉3502人、砂吉海礦區2396人、查斯托洛蓋兵團農師煤礦3511人、伊克烏圖布拉格牧牧場3363人、那仁和布克牧場2576人、巴嘎烏圖布拉格牧場1125人、布斯屯格牧場2369人、查干屯格184團3946人。

2003年，和布克賽爾蒙古自治縣總面積28783.95平方千米，總人口49521人，轄2鎮、5鄉：和布克賽爾鎮、和什托洛蓋鎮；夏孜蓋鄉、鐵布肯烏散鄉、查干庫勒鄉、巴音敖包鄉、莫特格鄉�？h政府駐和布克賽爾鎮。

2010年第六次人口普查，和布克賽爾蒙古自治縣常住總人口62100人，其中：和布克賽爾鎮13992人，和什托洛蓋鎮12986人，夏孜蓋鄉3093人，鐵布肯烏散鄉3292人，查干庫勒鄉3581人，巴音傲瓦鄉1977人，莫特格鄉2542人，伊克烏圖布拉格牧場2857人，那仁和布克牧場2759人，巴尕烏圖布拉格牧場1010人，布斯屯格牧場2040人，倉德格礦區1336人，查和特生態農業區689人，兵團一八四團6377人，新疆屯鑫能源開發有限公司3569人。

2012年，設立查和特鄉，下設4個社區，駐原查和特開發區管委會駐地（新政函[2012]67號）。調整后，全縣轄2個鎮、6個鄉：和布克賽爾鎮、和什托洛蓋鎮、夏孜蓋鄉、鐵布肯烏散鄉、查干庫勒鄉、巴音敖包鄉、莫特格鄉、查和特鄉。

【注：巴音傲瓦鄉與巴音敖包鄉，前者是統計部門、和布克賽爾縣寫法，后者是統計部門寫法】