隋開皇四年（584年）改尉氏縣為六合縣，以境內有六合山而得名。1949年屬皖北行署滁州專區，后旋即改屬蘇北行署泰州專區。1953年屬揚州。1956年屬鎮江。1957年屬揚州。1958年屬南京市。1962年屬揚州。1966年屬六合專區。1971年屬揚州。1975年屬南京市。

1952年大廠以鎮為建制劃歸南京市，直屬市政府。1973年9月成立南京市大廠區，轄大廠鎮和沿江、盤城、葛塘三公社。1975年并歸浦口區。1980年，因國家重點建設項目揚子乙烯工程在此興建，再從浦口區劃出建區，以鎮得名。

2002年4月3日，國務院批準：撤銷南京市大廠區和六合縣，設立南京市六合區，以原大廠區和原六合縣的行政區域為六合區的行政區域。區人民政府駐雄州鎮。

2000年第五次人口普查，大廠區（轄5個街道）總人口219139人（另一出處：原大廠區常住人口20.2萬人，比戶籍人口多15000人），其中：卸甲甸街道53508人、西廠門街道37820人、山潘街道69807人、葛塘街道29616人、長蘆街道28388人；六合縣（轄12個鎮、2個鄉）常住人口647537人（比戶籍人口少35138人），其中：雄州鎮138313人、冶山鎮43369人、八百橋鎮63758人、橫梁鎮39125人、東溝鎮26101人、龍袍鎮28716人、玉帶鎮24435人、瓜埠鎮29818人、新集鎮38701人、程橋鎮42937人、竹鎮鎮58840人、馬集鎮41888人、馬鞍鄉45531人、新篁鄉26005人。2001年底，六合縣68.27萬人，大廠區18.7萬人。

2004年末，全區轄5個街道、14個鎮：山潘街道、西廠門街道、卸甲甸街道、葛塘街道、長蘆街道；雄州鎮、橫梁鎮、竹鎮鎮、八百橋鎮、程橋鎮、東溝鎮、瓜埠鎮、馬集鎮、龍袍鎮、新集鎮、冶山鎮、玉帶鎮、新篁鎮、馬鞍鎮。雄州鎮面積90.44平方千米，人口112220人。冶山鎮面積93.58平方千米，人口45203人。八百橋鎮面積162.36平方千米，人口66606人。橫梁鎮面積67平方千米，人口40009人。東溝鎮面積39.52平方千米，人口29151人。龍袍鎮面積53平方千米，人口31000人。玉帶鎮面積34.58平方千米，人口28885人。瓜埠鎮面積45.29平方千米，人口29503人。新集鎮面積83平方千米，人口39968人。程橋鎮面積122平方千米，人口44160人。竹鎮鎮面積196平方千米，人口62055人。馬集鎮面積76.63平方千米，人口42030人。馬鞍鎮面積118.55平方千米，人口46082人。新篁鎮面積60.50平方千米，人口26812人。（數據來源于《江蘇省統計年鑒》，缺街道數據）

2007年，撤銷雄州鎮、新集鎮，設立雄州街道、龍池街道。2008年1月，雄州街道、龍池街道正式掛牌成立。行政區劃調整后，六合區轄7個街道、12個鎮：卸甲甸街道、西廠門街道、山潘街道、葛塘街道、長蘆街道、雄州街道、龍池街道、冶山鎮、八百橋鎮、橫梁鎮、東溝鎮、龍袍鎮、玉帶鎮、瓜埠鎮、程橋鎮、竹鎮鎮、馬集鎮、馬鞍鎮、新篁鎮。

2009年末，六合區總面積1467平方千米、總人口88.76萬人，其中：冶山鎮面積104平方千米、人口44079人，八百橋鎮面積162.36平方千米、人口68734人，橫梁鎮面積87平方千米、人口41210人，東溝鎮面積42平方千米、人口29203人，龍袍鎮面積41.6平方千米、人口30742人，玉帶鎮面積49平方千米、人口30404人，瓜埠鎮面積45.29平方千米、人口32285人，程橋鎮面積122平方千米、人口46968人，竹鎮鎮面積209平方千米、人口63183人，馬集鎮面積99平方千米、人口41705人，馬鞍鎮面積118.55平方千米、人口48866人，新篁鎮面積60.5平方千米、人口27388人。（數據來源于《江蘇省統計年鑒》）

2010年，撤銷八百橋鎮、程橋鎮、橫梁鎮，設立金牛湖街道、程橋街道、橫梁街道。行政區劃調整后，六合區轄10個街道、9個鎮：卸甲甸街道、西廠門街道、山潘街道、葛塘街道、長蘆街道、雄州街道、龍池街道、程橋街道、金牛湖街道、橫梁街道、冶山鎮、東溝鎮、龍袍鎮、玉帶鎮、瓜埠鎮、竹鎮鎮、馬集鎮、馬鞍鎮、新篁鎮。

2010年第六次人口普查，六合區常住總人口915625人，其中：卸甲甸街道57613人，西廠門街道36043人，山潘街道63259人，葛塘街道86266人，長蘆街道16850人，雄州街道133797人，龍池街道60493人，程橋街道46903人，金牛湖街道65388人，橫梁街道37497人，冶山鎮40466人，東溝鎮25263人，龍袍鎮30336人，玉帶鎮22161人，瓜埠鎮29869人，竹鎮鎮56638人，馬集鎮36897人，馬鞍鎮46632人，新篁鎮23254人。

2012年7月6日，卸甲甸、西廠門和山潘三個街道正式合并為大廠街道。調整后，大廠街道面積26.8平方千米，戶籍人口13.7萬人，常住人口17萬人。行政區劃調整后，六合區轄8個街道、9個鎮：大廠街道、葛塘街道、長蘆街道、雄州街道、龍池街道、程橋街道、金牛湖街道、橫梁街道、冶山鎮、東溝鎮、龍袍鎮、玉帶鎮、瓜埠鎮、竹鎮鎮、馬集鎮、馬鞍鎮、新篁鎮。

2012年8月，撤銷雄州街道、瓜埠鎮，合并設立新的雄州街道，撤銷橫梁街道、新篁鎮，合并設立新的橫梁街道，撤銷長蘆街道、玉帶鎮，合并設立新的長蘆街道，撤銷龍袍鎮、東溝鎮，合并設立龍袍街道，撤銷馬集鎮、馬鞍鎮，合并設立馬鞍街道。調整后，全區轄10個街道、2個鎮：大廠街道、葛塘街道、長蘆街道、雄州街道、龍池街道、程橋街道、金牛湖街道、橫梁街道、龍袍街道、馬鞍街道、冶山鎮、竹鎮鎮。此外，六合區先后撤銷南京沿江工業開發區，整建制與南京化工園區整合；撤銷紅山精細化工園，成立南京新材料產業園；撤并整合后的大廠街道、長蘆街道由南京化工園托管，南京新材料產業園由化工園代管。

2014年，撤銷冶山鎮，設立冶山街道，辦事處駐白云山路1號，面積107.04平方千米，人口5.2萬人，管理5個居委會、3個村委會。調整后，全區轄11個街道、1個鎮。