湘西土家族苗族自治州境域，戰國時屬楚黔中郡。西漢屬武陵郡。三國時初屬蜀，后屬吳。西晉、東晉屬荊州武陵郡。隋唐五代時期屬黔中道。宋為荊湖北路的辰州、澧州。元為湖廣行省恩州宣慰司、辰州路、澧州路和四川行省永順宣慰司，以及新添葛蠻安撫司地。

明置永順宣慰司、保靖州宣慰司，其余為岳、辰兩州地。清置永順府和鳳凰、乾州、永綏直隸廳，東北部為澧州地。1914～1922年為辰沅道。1938～1949年為第八、九行政督察區。中華人民共和國成立之初，鳳凰、乾城、永綏、瀘溪等縣和永順、龍山、保靖、古丈等縣分屬沅陵專區和永順專區。

1949年設永順專區，專署駐永順縣，轄永順、龍山、大庸、保靖、桑植、古丈等6縣。1952年設立湘西苗族自治區（8月1日成立），自治區人民政府駐乾城縣所里；撤銷永順專區；原永順專區所屬永順、龍山、大庸、保靖、桑植、古丈6縣及原沅陵專區所屬乾城、永綏、瀘溪、鳳凰4縣劃入湘西苗族自治區（轄10縣）。1953年乾城縣改名為吉首縣；永綏縣改名花垣縣。1954年永順、龍山、桑植、大庸4縣改由省直轄，仍委托該自治區代管。

1955年4月28日，湘西苗族自治區更名為湘西苗族自治州，自治州人民委員會駐吉首縣。1957年9月20日設立湘西土家族苗族自治州，自治州駐吉首縣；原湘西苗族自治州所屬吉首、瀘溪（駐武溪鎮）、鳳凰（駐沱江鎮）、花垣、保靖（駐遷陵鎮）、古丈6縣及原由湘西苗族自治州代省領導的永順、龍山、桑植、大庸4縣劃歸湘西土家族苗族自治州（轄10縣）。

1982年8月3日，國務院批準撤銷吉首縣，設立縣級吉首市。1985年5月24日，國務院批準（國函[1985]77號）撤銷大庸縣，設立大庸市（縣級），以原大庸縣的行政區域為大庸市的行政區域。1988年5月18日，國務院批準將大庸市升為地級，設立永定區、武陵源區，將原常德市的慈利縣和湘西土家族苗族自治州的桑植縣劃歸大庸市。湘西土家族苗族自治州由原管轄8縣2市減為7縣1市，即：瀘溪、鳳凰、古丈、花垣、保靖、永順、龍山7縣和吉首1市。全州共有156個鄉、61個鎮、4個街道辦事處、1個場，2643個村民委員會，168個居民委員會，15548個村（居）民小組。

1999年末，全州轄1市7縣，即吉首市和瀘溪、鳳凰、花垣、保靖、古丈、永順、龍山7縣，州府設在吉首市。全州共56個鎮，162個鄉�？側丝跒�259.30萬人，其中土家族94.59萬人，占總人口的36.5%；苗族82.41萬人，占總人口的31.8%。

2000年第五次全國人口普查，湘西土家族苗族自治州總人口2463617人；其中：吉首市294297人，瀘溪縣256869人，鳳凰縣343878人，花垣縣253750人，保靖縣260034人，古丈縣119202人，永順縣445224人，龍山縣490363人。

2002年末，全州總人口為264.58萬人，其中少數民族人口193.07萬人，占總人口的72.9％，土家族105.21萬人，苗族86.39萬人，其他少數民族1.47萬人；其中非農業人口44.52萬人；人口密度為每平方千米170.8人。

2005年，全州撤銷14個鄉、1個鎮，將52個鄉、30個鎮合并設立7個鄉、30個鎮，設立1個鄉、3個街道，調整8個鄉、12個鎮、3個街道的部分行政區域，1個鎮更名，共減少58個鄉、1個鎮，增加3個街道。經過調整，撤并的鄉鎮分別為：吉首市2個，鳳凰縣7個，瀘溪縣4個、保靖縣9個、古丈縣3個、花垣縣3個、永順縣15個、龍山縣16個。2005年末，湘西土家族苗族自治州轄1個縣級市、7個縣；全州共有7個街道、66個鎮、92個鄉。