伊吾縣，以古國而得名。一說為古代月氏語。伊吾的維吾爾名稱為“阿熱吐魯克”，即“中間的圖古力克”或“中間的吐葫蘆”，是維吾爾和蒙古語混合的地名；此名與“吐葫蘆”有關，伊吾縣城所在地周圍又稱“吐葫蘆”，即“圖古力克”（準語，物之圓者之意）的音變。

“伊吾”是隋唐以前哈密的古地名，漢稱伊吾盧，隋、唐設伊吾郡，但都不是指今日伊吾縣，而是指以哈密為中心及周圍的地區。今伊吾也曾為唐伊吾郡或蒲類縣的轄境。唐以后伊吾地名未見于史載。清乾隆年間是哈密回王的領地。1935年置伊吾設置局，1943年改稱伊吾縣，以后均屬哈密地區。

1996年，伊吾縣面積19734平方千米，人口約1.9萬人。轄1個鎮、6個鄉：伊吾鎮、淖毛湖鄉、吐葫蘆鄉、葦子峽鄉、前山哈薩克族鄉、鹽池鄉、下馬崖鄉。縣政府駐伊吾縣。駐有新疆生產建設兵團哈密管理局淖毛湖農場。

2000年第五次人口普查，伊吾縣總人口17418人，其中：伊吾鎮3022人、淖毛湖鄉3905人、葦子峽鄉594人、下馬崖鄉688人、鹽池鄉2840人、吐葫蘆鄉2222人、前山哈薩克民族鄉2357人、兵團淖毛湖農場1790人。

2003年末，伊吾縣總面積19820.72平方千米。總人口20268人。轄2個鎮、5個鄉（其中1個民族鄉）：伊吾鎮、淖毛湖鎮、葦子峽鄉、下馬崖鄉、鹽池鄉、吐葫蘆鄉、前山哈薩克族鄉。境內有：兵團淖毛湖農場。縣政府駐伊吾鎮。

2010年第六次人口普查，伊吾縣常住總人口24783人，其中：伊吾鎮4330人，淖毛湖鎮6847人，葦子峽鄉752人，下馬崖鄉997人，鹽池鄉3966人，吐葫蘆鄉2582人，前山哈薩克民族鄉3130人，兵團淖毛湖農場2179人。

2013年，自治區政府（新政函[2013]55號）批準同意撤銷鹽池鄉，設立鹽池鎮。調整后，全縣轄3個鎮、4個鄉（其中1個民族鄉）。