元置雍真、乖西葛蠻長官司。明崇禎四年(1631年)置開州。民國2年（1913）改設開陽縣。以傾慕明代理學家王陽明學識淵博，夙愿人才輩出昌盛地方，故名開陽。取開陽明之學命名。1995年由安順地區劃歸貴陽市管轄。

1996年，開陽縣面積2026.2平方千米，人口約38.7萬人。轄6個鎮、10個鄉（其中3個民族鄉）：城關鎮、金中鎮、雙流鎮、馮三鎮、馬場鎮、龍崗鎮、南龍鄉、永溫鄉、宅吉鄉、花梨鄉、龍水鄉、米坪鄉、禾豐布依族苗族鄉、哨上布依族苗族鄉、高寨苗族布依族鄉、毛云鄉�？h政府駐城關鎮。

1999年末，開陽縣總人口40.45萬人，其中非農業人口4.46萬人；少數民族人口4.98萬人，占總人口的12.31%。轄6個鎮、10個鄉（其中3個民族鄉），228個村委會、11個居委會。

2000年第五次人口普查，開陽縣總人口389252人，其中：城關鎮60008人，雙流鎮33926人，金中鎮34937人，馮三鎮33433人，馬場鎮37389人，龍崗鎮34045人，南龍鄉17015人，永溫鄉15475人，宅吉鄉16937人，花梨鄉23302人，龍水鄉11955人，米坪鄉6753人，禾豐布依族苗族鄉14245人，哨上布依族苗族鄉17300人，高寨苗族布依族鄉22119人，毛云鄉10413人。

2001年末，開陽縣總人口43.07萬人，其中，非農業人口5.13萬人，少數民族4.27萬人，占總人口的10.34%。轄6鎮、10鄉（其中3個民族鄉），113個村委會、11個居委會。

2002年末，開陽縣總人口43.26萬人，其中非農業人口5.19萬人；少數民族人口4.64萬人。轄6個鎮、10個鄉（其中3個民族鄉），113個村委會、11個居委會。

2003年6月10日，貴州省政府批準同意馬場鎮更名為楠木渡鎮、所轄行政區域為原馬場鎮行政區域。12月28日，貴州省政府批準同意哨上布依族苗族鄉更名為南江布依族苗族鄉，所轄行政區域為原哨上布依族苗族鄉行政區域。

2003年末，開陽縣總人口43.54萬人，其中少數民族4.69萬人；非農業人口5.24萬人。轄6個鎮、10個鄉（其中3個民族鄉），113個村委會、12個居委會。

2007年末，開陽縣總面積2026平方千米，轄6個鎮、10個鄉（其中3個民族鄉），108個行政村、11個居委會，2150個村民小組。

2010年第六次人口普查，開陽縣常住總人口358248人，其中：城關鎮92956人，雙流鎮28656人，金中鎮24163人，馮三鎮26766人，楠木渡鎮32156人，龍崗鎮29359人，南龍鄉13259人，永溫鄉14394人，宅吉鄉13050人，花梨鄉18444人，龍水鄉8517人，米坪鄉5354人，禾豐鄉11085人，南江鄉14265人，高寨鄉17679人，毛云鄉8145人。2010年末，開陽縣常住人口35.85萬人。

2011年末，開陽縣面積2026平方千米，常住人口35.74萬人；戶籍人口437376人，非農業人口67717人；轄6個鎮、10個鄉（其中3個民族鄉），13個居委會、108個行政村，2150個村民小組。

2012年，將城關鎮的原紫江、東興2個社區劃出設立紫興社區服務中心，原南江、中山2個社區劃出設立南山社區服務中心。同年，省政府（黔府函[2012]307號）批復同意：撤銷花梨鄉，設置花梨鎮，鎮政府駐花梨社區；撤銷永溫鄉，設置永溫鎮，鎮政府駐永亨村。調整后，全縣轄8個鎮、8個鄉（其中3個民族鄉）和2個社區服務中心：城關鎮、雙流鎮、金中鎮、馮三鎮、楠木渡鎮、龍崗鎮、花梨鎮、永溫鎮、南龍鄉、宅吉鄉、龍水鄉、米坪鄉、禾豐布依族苗族鄉、南江布依族苗族鄉、高寨苗族布依族鄉、毛云鄉和紫興社區、南山社區。