唐貞觀十六年（642）設遵義縣，宋淳熙三年（1176）為播州治所，明萬歷二十九年（1601）置遵義府，府縣同城，1913年廢府存縣。1950年析遵義縣城區設遵義市。1951年市縣合并，1952年市縣分置，1958年再度合并，1961年市縣分置，1997年撤市設紅花崗區。

1996年，紅花崗區面積318.5平方千米，人口粵42.5萬人，轄10個街道、8個鎮：中華路街道、萬里路街道、延安路街道、老城街道、中山路街道、北京路街道、南門關街道、洗馬路街道、舟水橋街道、上海路街道、長征鎮、南關鎮、忠莊鎮、高橋鎮、董公寺鎮、海龍鎮、禮儀鎮、巷口鎮。

1998年，將遵義縣新卜鎮、深溪鎮、金鼎鎮劃入紅花崗區。調整后，紅花崗區轄10個街道、11個鎮。

2000年第五次人口普查，紅花崗區總人口691694人，其中：舟水橋街道30588人，老城街道44137人，萬里路街道32870人，北京路街道18476人，延安路街道41041人，中山路街道21364人，南門關街道31629人，中華路街道31853人，上海路街道65734人，洗馬路街道28156人，長征鎮67757人，南關鎮29240人，禮儀鎮20607人，巷口鎮12196人，忠莊鎮33182人，海龍鎮15195人，新蒲鎮45044人，深溪鎮30492人，金鼎山鎮29860人，高橋鎮41950人，董公寺鎮20323人。

2003年12月26日，國務院批準，將紅花崗區管轄的董公寺、高橋2個鎮、上海路、洗馬路、北京路3個街道，長征鎮的坪豐居委會、坪豐村劃歸匯川區管轄。2003年12月28日，貴州省政府批準同意撤銷長征鎮、禮儀鎮、合并設置長征鎮，鎮政府駐涼水村。2003年末，紅花崗區轄8個鎮、8個街道，95個村委會、82個居委會�！咀ⅲ罕本┞方值廊杂杉t花崗區管轄，將北京路街道管轄的大山、醫新、易格孔、茅草東、田溝5個居委會劃入匯川區上海路街道】

2007年末，全區總面積614.5平方千米，總人口49.63萬人，其中非農業人口28.99萬人。轄8個街道、8個鎮，53個行政村、62個社區。

2010年第六次人口普查，紅花崗區常住總人口656592人，其中：老城街道54976人，萬里路街道36917人，中華路街道44320人，南門關街道39545人，延安路街道49680人，舟水橋街道31671人，中山路街道31145人，北京路街道22180人，長征鎮128744人，巷口鎮11368人，南關鎮45802人，忠莊鎮46872人，海龍鎮12748人，深溪鎮27951人，金鼎山鎮26820人，新蒲鎮45853人。2010年末，紅花崗區常住人口65.74萬人。

2011年末，紅花崗區面積624平方千米，常住人口66.83萬人，戶籍人口51.75萬人，轄8個街道、8個鎮（其中新蒲鎮由新蒲新區管委會代管），63個居委會、45個行政村。