南開區(qū)位于天津市區(qū)的西南部，原系舊城南開洼地帶，有南開之稱。民國十七年（1928），今南開區(qū)境隸屬天津特別市一、二區(qū)和天津縣。1947年8月，天津市將第七區(qū)部分轄域劃出增設(shè)第十一區(qū)。1952年10月更名為第七區(qū)，1956年1月1日正式定名為南開區(qū)。1966年更名為東方紅區(qū)。1968年1月23日恢復(fù)南開區(qū)名稱。
1958年9月20日，原西郊區(qū)所屬的大稍直口、楊莊子、中北斜、李樓、古佛寺、張家窩、郭村、辛院、大任莊、大蘆北口、李七莊、王頂?shù)?2個鄉(xiāng)，47個農(nóng)業(yè)社并入南開區(qū)。區(qū)轄范圍：北至南馬路，西關(guān)大街，經(jīng)原紅橋區(qū)和西郊區(qū)交界，沿子牙河至市邊界狗尾巴村；東至西馬路，南門外大街，衛(wèi)津，衛(wèi)津河，赤龍河；西南至靜海縣交界。
1960年1月15日，將靜海縣所屬的楊柳青公社劃歸南開區(qū)；7月4日，將紅橋區(qū)線河村劃入南開區(qū)，受林業(yè)科學(xué)研究所領(lǐng)導(dǎo)；7月9日，將紅橋區(qū)所屬劉家房子、楊家咀、劉家碼頭、李家房子、隱賢村劃歸南開區(qū)，并入楊柳青農(nóng)場；10月14日，將南開區(qū)所屬的衛(wèi)南公社（王頂?shù)坦軈^(qū)除外）和津西公社的郭村、張家窩及楊柳青的小甸3個管理區(qū)劃歸和平區(qū)，將和平區(qū)所屬的古樓西、東北角、東南角3個公社劃入南開區(qū)。
1962年2月1日，將南開區(qū)所轄的線河村劃歸北郊區(qū)；原西郊區(qū)劃入部分仍劃歸西郊區(qū)；運河南岸的三元村及附近地區(qū)劃歸南開區(qū)。并對南開區(qū)與紅橋區(qū)的界線進行了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，將南北橫堤以東的楊莊子、前園和部分工廠倉庫區(qū)域劃歸紅橋區(qū)。調(diào)整后的南開區(qū)所轄范圍北至老鐵橋大街，北馬路，西關(guān)大街，墻子河，南運河，大園和小園村南；西至小稍直口和李家園村邊至鐵路（陳塘莊支線），順鐵路向南至王頂?shù)檀灞保形h校西側(cè)圍墻：南至水上公園南路，天然冰第一經(jīng)理部南側(cè)水渠和南馬路，興安路；東至海河，南門外大街，衛(wèi)津路，衛(wèi)津河。全區(qū)土地面積32平方千米，人口46萬人。
1981年2月24日，將原南開區(qū)所屬的北起聶公橋，東至衛(wèi)津河，西至津鹽公路的三角地區(qū)劃入河西區(qū)。
1986年，全區(qū)面積30平方千米，人口61萬人。區(qū)政府在南開二馬路。轄炮臺莊、東甡里、六合市場、蓄水池、西營門外、向陽路、興業(yè)里、萬德莊、東北角、南門西、西北角、西南角、東南角、西門南、嘉陵道、澄江路、八里臺、王頂?shù)獭⒘枨f子19個街道，356個居委會。
1996年，全區(qū)面積38.8平方千米，人口約72.5萬人，其中少數(shù)民族人口1.8萬人。轄18個街道：鼓樓南街道、炮臺莊街道、八里臺街道、學(xué)府街道、鼓樓北街道、向陽路街道、嘉陵道街道、西門南街道、興業(yè)里街道、西營門外街道、凌莊子街道、東牲里街道、六合市場街道、澄江路街道、蓄水池街道、萬德莊街道、王頂?shù)探值馈^(qū)政府駐西營門外街。
2000年，南開區(qū)轄12個街道：長虹街道、鼓樓街道、廣開街道、萬興街道、學(xué)府街道、向陽路街道、嘉陵道街道、王頂?shù)探值馈死锱_街道、體育中心街道、興南街道、華苑街道。
2000年第五次人口普查，南開區(qū)總?cè)丝?60104人，其中：長虹街道63937人、鼓樓街道72184人、興南街道41142人、廣開街道48820人、萬興街道127814人、學(xué)府街道102133人、向陽路街道108829人、嘉陵道街道83556人、王頂?shù)探值?15911人、八里臺街道42323人、體育中心街道27184人、華苑街道26271人。
2003年，重新劃分調(diào)整社區(qū)1個，社區(qū)由237個調(diào)整為210個，居委會規(guī)模平均為1194戶。2006年八里臺街道更名為水上公園街道（津民復(fù)[2006]20號）。2009年將214個社區(qū)調(diào)整為170個，社區(qū)規(guī)模平均2021戶左右；全區(qū)戶籍人口84.41萬人。