明成化十年（1474），崇簡王就蕃汝寧，在此設驛站，名駐馬店，京漢鐵路通車后形成集鎮。市境原為確山縣地，1949年設駐馬店市，1952年撤市改鎮，1953年復市，1958年再度撤市改鎮，為確山縣轄鎮。1980年再復置駐馬店市。

1996年?，駐馬店市面積195平方千米，人口28.5萬，轄4個街道、5個鄉：人民街街道、新華街街道、東風路街道、西園街街道、香山鄉、劉閣鄉、順河鄉、橡林鄉、老街鄉。市政府駐富強路中段。

2000年6月8日，經國務院批準，（1）撤銷駐馬店地區和縣級駐馬店市，設立地級駐馬店市。市政府駐新設立的驛城區。（2）駐馬店市設立驛城區，以原縣級的行政區域為的行政區域。區政府駐富強路。

2000年第五次人口普查，驛城區常住總人口338036人，其中：東風街道33653人、新華街道37965人、人民街道17734人、西園街道58887人、順河鄉26008人、老街鄉33217人、橡林鄉70318人、劉閣鄉22357人、香山鄉15648人、金橋高新區22249人。

2001年12月25日，經國務院批準（國函[2001]172號）調整駐馬店市部分行政區劃：將確山縣的古城鄉、朱古洞鄉、胡廟鄉，遂平縣的關王廟鄉、諸市鄉和汝南縣的水屯鄉劃歸駐馬店市驛城區管轄。

2005年，驛城區鄉鎮行政區劃調整：撤銷香山鄉，將其行政區域劃歸朱古洞鄉管轄，朱古洞鄉政府駐地不變；撤銷順河鄉，設立順河街道；撤銷劉閣鄉，設立劉閣街道。2005年末，驛城區轄10個街道、1個鎮、5個鄉：東風路街道、西園街街道、人民街街道、新華街街道、老街街道、橡林街道、雪松街道、南海街道、劉閣街道、順河街道、水屯鎮、古城鄉、胡廟鄉、諸市鄉、關王廟鄉、朱古洞鄉。

2008年設立香山街道。2009年，駐馬店市政府批準將泌陽縣沙河店鎮、板橋鎮、老河鄉行政區域整體劃歸驛城區管轄。同年12月21日，省民政廳（豫民行批[2009]47號）批復，經省政府批準，同意將確山縣蟻蜂鎮行政區域整體劃歸驛城區管轄；驛城區朱古洞鄉窯后村劃歸驛城區香山街道管轄，其余8個村劃歸確山縣管轄。行政區劃調整后，驛城區行政區劃由現轄17個鄉鎮（街道），調整為20個鄉鎮（街道），總人口68.45萬人，總面積1253.58平方千米�！咀ⅲ荷婕爸旃哦脆l的調整實際沒有實施】

2010年第六次人口普查，驛城區常住總人口721723人，其中：人民街道46091人，東風街道44058人，西園街道50732人，新華街道29421人，南海街道23123人，老街街道49401人，橡林街道58444人，雪松街道31273人，順河街道28573人，劉閣街道23157人，香山街道15873人，水屯鎮63888人，諸市鄉33183人，朱古洞鄉26640人，胡廟鄉40783人，古城鄉35331人，關王廟鄉31118人，五三農場5338人，金河街道46720人，金橋街道20951人，金山街道8246人，開源街道9379人。

2010年5月5日，河南省民政廳批復（豫民行批[2010]17號），經河南省政府批準，同意將泌陽縣老河鄉整建制劃歸駐馬店市驛城區管轄；12月6日，河南省民政廳批復（豫民行批[2010]49號），經河南省政府批準，同意將泌陽縣沙河店鎮整建制劃歸駐馬店市驛城區管轄。2011年1月4日，河南省民政廳（豫民行批[2011]1號）批復，經河南省政府批準，同意將泌陽縣板橋鎮整建制劃歸駐馬店市驛城區管轄。

全區現轄11個街道、5個鎮、5個鄉：人民街道、東風街道、西園街道、新華街道、南海街道、老街街道、橡林街道、雪松街道、順河街道、劉閣街道、香山街道、水屯鎮、沙河店鎮、板橋鎮、諸市鎮、蟻蜂鎮、老河鄉、朱古洞鄉、胡廟鄉、古城鄉、關王廟鄉；以及金河辦事處、金橋辦事處、金山辦事處、開源辦事處。（注：金河、金橋、金山、開源4個辦事處和關王廟鄉由駐馬店高新區代管）

2014年，蟻蜂鎮被列為全國重點鎮。2014年7月6日，經河南省政府批準，省民政廳（豫民行批[2014]31號）批復同意駐馬店市行政區劃作如下調整：將駐馬店市驛城區朱古洞鄉的北泉、老臧莊2建制村劃歸確山縣三里河鄉管轄。