縣境古為僰道縣地，漢屬鍵為郡。南朝梁大同年間置南廣縣，為建縣之始。隋仁壽初避太子楊廣諱改為南溪縣，治所在涪溪口附近，與今宜賓市李莊鎮隔江相望。據《太平寰宇記》：“縣在僰溪之南，因為名。”（僰溪即南廣溪。）

唐為戎州治。宋乾德中，縣治所由李莊鎮北岸遷仙源壩奮戎城（今南溪鎮）。自宋起，南溪縣先后隸屬于戎州、敘州、敘州府、永寧道。民國24年（1935年）屬四川省第六行政督察區。1950年屬宜賓專區。1968年后屬宜賓地區，1997年后屬宜賓市。

1996年，南溪縣面積704.4平方千米，人口39萬，轄9個鎮、7個鄉：南溪鎮、羅龍鎮、黃沙鎮、汪家鎮、大觀鎮、劉家鎮、仙臨鎮、長興鎮、江南鎮、金竹鄉、石鼓鄉、林豐鄉、大坪鄉、留賓鄉、裴石鄉、馬家鄉。縣政府駐南溪鎮，距宜賓市區40千米。

2000年第五次人口普查，南溪縣總人口377289人，其中：南溪鎮99965人，羅龍鎮37066人，劉家鎮24855人，江南鎮16128人，大觀鎮41726人，汪家鎮15748人，黃沙鎮15025人，仙臨鎮31203人，長興鎮20288人，裴石鄉17102人，馬家鄉9853人，金竹鄉8181人，大坪鄉5834人，石鼓鄉11604人，林豐鄉7295人，留賓鄉15416人。

全縣面積703.43平方千米，人口374922人，轄18個居委會、214個行政村。南溪鎮面積55.68平方千米，人口77417人，轄23個行政村、10個居委會。劉家鎮面積54.84平方千米，人口30016人，轄17個行政村、1個居委會。長興鎮面積36.6平方千米，人口26116人，轄13個行政村、1個居委會。仙臨鎮面積67.12平方千米，人口39647人，轄22個行政村、1個居委會。大觀鎮面積78.01平方千米，人口39668人，轄20個行政村、1個居委會。汪家鎮面積40.71平方千米，人口18510人，轄10個行政村、1個居委會。黃沙鎮面積38.32平方千米，人口15927人，轄9個行政村。羅龍鎮面積60.15平方千米，人口34931人，轄20個行政村、1個居委會。江南鎮面積41.85平方千米，人口19977人，轄15個行政村、1個居委會。留賓鎮面積28.22平方千米，人口19200人，轄11個行政村、1個居委會。裴石鄉面積32.9平方千米，人口2723人，轄13個行政村。大坪鄉面積24.61平方千米，人口7081人，轄6個行政村。林豐鄉面積32.83平方千米，人口9146人，轄6個行政村。石鼓鄉面積28.15平方千米，人口12640人，轄9個行政村。金竹鄉面積32.15平方千米，人口9927人，轄8個行政村。馬家鄉面積51.29平方千米，人口11996人，轄12個行政村。（根據“宜賓市政府網站”，估計為2001年底數據，全縣數據為本站合計）

2005年，南溪縣轄9個鎮、7個鄉：南溪鎮、羅龍鎮、劉家鎮、江南鎮、大觀鎮、汪家鎮、黃沙鎮、仙臨鎮、長興鎮、裴石鄉、馬家鄉、金竹鄉、大坪鄉、石鼓鄉、林豐鄉、留賓鄉。

2006年5月31日，省政府（川府民政[2006]19號）批復同意南溪縣調整鄉鎮行政區劃：將原金竹鄉所屬行政區域并入羅龍鎮。羅龍鎮政府駐羅龍場。調整后，南溪縣轄15個鄉鎮。撤銷金竹鄉，

2010年第六次人口普查，南溪縣常住總人口335811人，其中：南溪鎮96061人，羅龍鎮40612人，劉家鎮22186人，江南鎮17295人，大觀鎮28080人，汪家鎮14761人，黃沙鎮11684人，仙臨鎮24481人，長興鎮19308人，裴石鄉16355人，馬家鄉9094人，大坪鄉4487人，石鼓鄉10281人，林豐鄉6269人，留賓鄉14857人。

2011年2月17日，國務院下發《關于同意四川省調整宜賓市部分行政區劃的批復》同意撤銷南溪縣，設立宜賓市南溪區，原南溪縣行政區域為宜賓市南溪區行政區域，區人民政府駐南溪鎮。3月17日，四川省人民政府批復同意宜賓市調整部分行政區劃（川府函[2011]55號）。7月28日，南溪正式撤縣設區。

2013年，省政府（川府民政[2013]4號）批復同意撤銷南溪鎮，設立南溪街道；省政府（川府民政[2013]19號）批復同意撤銷羅龍鎮，設立羅龍街道。調整后，全區轄2個街道、7個鎮、6個鄉。