吐魯番一名的來歷含義，有“都會”、“富饒的地方”等，也有認為是“吐蕃”的轉音。吐魯番古稱姑師。漢代為車師前國，車師前王庭。前涼置高昌郡，設田地縣，隸屬沙州（敦煌）。北魏柔然立高昌國。唐置西昌州，后改稱西州。宋為高昌回鶻、畏兀兒地，置監國監官。元置和州（哈喇和卓）宣慰司，屬別失八里行尚書省；元末設萬戶達魯花赤，統轄柳城、火洲和吐魯番。明代柳城、火洲并入吐魯番。清屬都善辟展辦事大臣，隸甘肅布政司。乾隆四十四年（1779年）改隸吐魯番領隊大臣。光緒十年（1884年）設同知游擊，隸甘肅安西道，光緒十二年（1886年）設吐魯番直隸廳，改隸迪化府。

民國二年（1913年），吐魯番直隸廳改置為吐魯番縣，轄今吐魯番市、托克遜縣范圍。同與鄯善縣隸屬迪化道（今烏魯木齊）。1920年，吐魯番縣、鄯善縣屬焉耆道。1928年，縣公署改為縣政府，縣知事改為縣長，縣下設鄉，改鄉約為農官。1930年，置托克遜設治局。1933年，推行縣、區（鄉）制。1936年，置托克遜縣。1938年后，吐魯番、鄯善、托克遜三縣先后隸屬迪化行政區，迪化專區。1949年，吐魯番縣共有3鎮、9鄉、68保、795甲；鄯善縣2鎮、5鄉、24保、196甲；托克遜縣1鎮、3鄉、20保，120甲。

1950年，吐魯番、鄯善、托克遜三縣隸屬迪化專署（后改為烏魯木齊專署）。三縣共劃區12個、鄉48個：吐魯番縣轄區5個、鄉16個，鄯善縣轄區4個、鄉16個，托克遜縣轄區3個、鄉16個。1958年，三縣屬自治區直轄縣。同年，改區（鄉）制為社（鎮）、隊制。1970年，吐魯番縣、托克遜縣隸屬烏魯木齊市，鄯善縣隸屬哈密地區。

1975年7月，吐魯番地區成立，轄吐魯番、鄯善、托克遜三縣，共有鎮3個，公社17個，園藝場2個，其中：吐魯番縣轄鎮1個、公社7個、園藝場1個；鄯善縣轄鎮1個、公社6個、園藝場1個；托克遜縣轄鎮1個、公社4個。1984年，全地區推行鄉（鎮）、村制。同年12月，經國務院批準，吐魯番縣改置為市。

2000年第五次人口普查，吐魯番地區常住總人口550731人。其中：吐魯番市251652人、鄯善縣196929人、托克遜縣102150人。

2003年，吐魯番地區總面積69620.63平方千米，總人口571711人。

2008年10月，《新疆維吾爾自治區政府關于調整烏魯木齊市達坂城區與吐魯番地區托克遜縣行政區域界線的通知》（新政發[2008]72號）同意將烏魯木齊市達坂城區的魚兒溝街道、星火街道428.4平方公里劃歸吐魯番地區托克遜縣管理。

2010年第六次人口普查，吐魯番地區常住總人口622903人，其中：吐魯番市273385人，鄯善縣231297人，托克遜縣118221人。

2015年3月16日，《國務院關于同意新疆維吾爾自治區撤銷吐魯番地區設立地級吐魯番市的批復》（國函[2015]52號）：一、同意撤銷吐魯番地區和縣級吐魯番市，設立地級吐魯番市。吐魯番市人民政府駐新設立的高昌區綠洲東路495號。二、吐魯番市設立高昌區，以原縣級吐魯番市的行政區域為高昌區的行政區域。高昌區人民政府駐老城路街道老城東路690號。三、吐魯番市轄原吐魯番地區的鄯善縣、托克遜縣和新設立的高昌區。