歷史上曾屬牂牁夜郎領地，明置安莊衛，清并入鎮寧州。民國2年（1913）設鎮寧縣。1963年改鎮寧布依族苗族自治縣。

1996年，鎮寧布依族苗族自治縣面積1720平方千米，人31.5萬，轄4個鎮、12個鄉：城關鎮、丁旗鎮、江龍鎮、黃果樹鎮、六馬鄉、大山鄉、募役鄉、馬廠鄉、沙子鄉、朵卜隴鄉、本寨鄉、革利鄉、打幫鄉、良田鄉、簡嘎鄉、扁擔山鄉。縣政府駐城關鎮。

2000年第五次人口普查，鎮寧布依族苗族自治縣常住總人口308569人，其中：城關鎮67215人，丁旗鎮33125人，黃果樹鎮17218人，江龍鎮18638人，大山鄉19741人，扁擔山鄉12490人，募役鄉14884人，馬廠鄉20506人，沙子鄉12198人，朵卜隴鄉11162人，革利鄉13752人，本寨鄉16045人，六馬鄉17138人，良田鄉16927人，簡嘎鄉9875人，打幫鄉7655人。

2003年末，鎮寧布依族苗族自治縣總人口34.78萬人，其中非農業人口3.07萬人；少數民族人口20.38萬人，占58.61%。轄4個鎮、12個鄉，365個村民委會，7個居委會。

2007年末，鎮寧布依族苗族自治縣面積1718平方千米，總人口35.75萬人，其中少數民族人口20.99萬人。轄4個鎮、12個鄉，4個社區、2個居委會、365個行政村，1753個村（居）民組。

2010年第六次人口普查，鎮寧布依族苗族自治縣常住總人口284063人，其中：城關鎮81257人，丁旗鎮29397人，黃果樹鎮15069人，江龍鎮18088人，大山鄉18330人，扁擔山鄉10183人，募役鄉12100人，馬廠鄉17143人，沙子鄉9194人，朵卜隴鄉8562人，革利鄉10301人，本寨鄉13036人，六馬鄉12432人，良田鄉14839人，簡嘎鄉7988人，打幫鄉6144人。2010年末，全縣常住人口28.41萬人。

2011年末，鎮寧布依族苗族自治縣面積1713.3平方千米，常住人口28.15萬人，戶籍人口384234萬人，其中少數民族人口205834人，占53.57%。轄3個鎮、12個鄉，4個社區、2個居委會、365個行政村，1750個村(居)組。

2012年，省政府批復同意：撤銷馬廠鄉，設置馬廠鎮，鎮政府駐馬廠村（黔府函[2012]259號）；撤銷大山鄉，設置大山鎮，鎮政府駐大山哨村（黔府函[2012]260號）；撤銷六馬鄉，設置六馬鎮，鎮政府駐板樂村（黔府函[2012]303號）；撤銷良田鄉，設置良田鎮，鎮政府駐良田村（黔府函[2012]304號）。

全縣現轄8個鎮、8個鄉：城關鎮、丁旗鎮、黃果樹鎮、江龍鎮、馬廠鎮、大山鎮、六馬鎮、良田鎮、扁擔山鄉、募役鄉、沙子鄉、朵卜隴鄉、革利鄉、本寨鄉、簡嘎鄉、打幫鄉。其中，黃果樹鎮委托黃果樹風景名勝區管理。縣政府駐城關鎮。