春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期，南譙屬楚之椒邑，秦漢三國(guó)時(shí)期，曾先后為東城縣、武城縣、下邳國(guó)等，西晉東晉時(shí)期屬涂中、頓丘縣，南北朝陳太建七年（公元575年）移盱眙的北譙州于新昌城（今滁城），始稱(chēng)南譙州。隋為新昌縣，后改為清流縣，為滁州治。明初省縣入滁州，初屬鳳陽(yáng)府，洪武二十二年（1389）為直隸州。1912年廢州為滁縣。
　　1983年撤銷(xiāo)滁縣，改設(shè)滁州市。1992年12月20日，經(jīng)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)撤地建市，原縣級(jí)滁州市分設(shè)南譙、瑯琊兩區(qū)。1993年元月南譙區(qū)政府正式掛牌成立。區(qū)政府設(shè)在原滁州市政府所在地（滁城東大街125號(hào)）。區(qū)名取自南譙州的“南譙”州名。

　　1996年，南譙區(qū)面積1271平方千米，人口25.4萬(wàn)，轄1個(gè)街道、6個(gè)鎮(zhèn)、10個(gè)鄉(xiāng)：南譙街道、烏衣鎮(zhèn)、沙河鎮(zhèn)、章廣鎮(zhèn)、珠龍鎮(zhèn)、大柳鎮(zhèn)、黃泥崗鎮(zhèn)、黃圩鄉(xiāng)、汪郢鄉(xiāng)、腰鋪鄉(xiāng)、花山鄉(xiāng)、大王鄉(xiāng)、城郊鄉(xiāng)、施集鄉(xiāng)、皇甫鄉(xiāng)、常山鄉(xiāng)、三官集鄉(xiāng)。區(qū)政府駐滁城東大街。
　　1997年，撤銷(xiāo)大王鄉(xiāng)，設(shè)立大王鎮(zhèn)，鎮(zhèn)人民政府駐大王街；撤銷(xiāo)腰鋪鄉(xiāng)，設(shè)立腰鋪鎮(zhèn)，鎮(zhèn)人民政府駐腰鋪街。調(diào)整后，南譙區(qū)轄1個(gè)街道、8個(gè)鎮(zhèn)、8個(gè)鄉(xiāng)。
　　2000年第五次人口普查，全區(qū)總?cè)丝?47311人，其中：南譙街道13400人、烏衣鎮(zhèn)25737人、沙河鎮(zhèn)23122人、章廣鎮(zhèn)14409人、黃泥崗鎮(zhèn)13938人、珠龍鎮(zhèn)17518人、大柳鎮(zhèn)11963人、腰鋪鎮(zhèn)11693人、大王鎮(zhèn)13020人、黃圩鄉(xiāng)8993人、汪郢鄉(xiāng)8894人、花山鄉(xiāng)9842人、城郊鄉(xiāng)15857人、施集鄉(xiāng)11320人、三官集鄉(xiāng)10900人、常山鄉(xiāng)7390人、皇甫鄉(xiāng)4682人、李集未批鄉(xiāng)6682人、張浦郢未批鄉(xiāng)4102人、擔(dān)子未批鄉(xiāng)13849人。
　　2004年底，南譙區(qū)轄1個(gè)街道、8個(gè)鎮(zhèn)、8個(gè)鄉(xiāng)：南譙街道、烏衣鎮(zhèn)、沙河鎮(zhèn)、章廣鎮(zhèn)、黃泥崗鎮(zhèn)、珠龍鎮(zhèn)、大柳鎮(zhèn)、腰鋪鎮(zhèn)、大王鎮(zhèn)、黃圩鄉(xiāng)、汪郢鄉(xiāng)、花山鄉(xiāng)、城郊鄉(xiāng)、施集鄉(xiāng)、三官集鄉(xiāng)、常山鄉(xiāng)、皇甫鄉(xiāng)。（154個(gè)行政村、15個(gè)居委會(huì)）
　　2007年5月31日，南譙區(qū)完成鎮(zhèn)村兩級(jí)區(qū)劃調(diào)整工作。經(jīng)過(guò)調(diào)整，全區(qū)18個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)、街道、管理區(qū)調(diào)整為8個(gè)鎮(zhèn)、2個(gè)街道；152個(gè)村減少到74個(gè)；鄉(xiāng)鎮(zhèn)平均規(guī)模由1.5萬(wàn)人擴(kuò)大到2.7萬(wàn)人，村級(jí)平均規(guī)模由1776人擴(kuò)大到3649人。其中：撤銷(xiāo)大王鎮(zhèn)，設(shè)立大王街道；撤銷(xiāo)施集鄉(xiāng)，設(shè)立施集鎮(zhèn)；撤銷(xiāo)城郊鄉(xiāng)，并入南譙街道；撤銷(xiāo)黃圩鄉(xiāng)、汪郢鄉(xiāng)，并入烏衣鎮(zhèn)；撤銷(xiāo)三官集鄉(xiāng)，并入沙河鎮(zhèn)；撤銷(xiāo)皇甫鄉(xiāng)、常山鄉(xiāng)，并入章廣鎮(zhèn)；撤銷(xiāo)花山鄉(xiāng)，并入施集鎮(zhèn)。